【第84期】前沿靶點速遞：每周醫學研究精選
日期：2026-05-06 17:08:37
01、靶點：SIRT1
應用：抗衰老護膚品的開發
來源：PDRN prevents SIRT1 degradation by attenuating autophagy during skin aging.PLoS One,2025
北京師范大學等機構在《PLOS One》發表了一篇研究，首次從分子層面揭示了PDRN對抗皮膚衰老的新機制。研究發現，在UVB或H?O?誘導的衰老細胞中，"長壽蛋白"SIRT1會被自噬途徑降解，而PDRN可以通過調控核自噬發揮保護作用：減少LC3在細胞核的異常聚集，抑制SIRT1的核質轉移和降解，上調SIRT1蛋白表達，從而抑制衰老相關標志物的表達。細胞和動物實驗雙重驗證了該機制，證實PDRN治療能顯著改善衰老特征，恢復皮膚結構接近正常。這項研究為PDRN的抗衰功效提供了第三條作用路徑，不同于傳統觀點認為的補救合成途徑和激活A2A受體，強化了PDRN作為生物活性信號分子的定位，也為抗衰老護膚品開發提供了新思路，但仍需更多人體臨床研究驗證。
02、靶點：NUP85
應用：肝纖維化治療的潛在靶點
來源：NUP85 Mediates Endoplasmic Reticulum Stress through the USP47/ASK1 Signaling Pathway to Regulate the Progression of Liver Fibrosis.Adv Sci (Weinh),2026 Mar 28
安徽醫科大學徐濤教授團隊聯合中科大附屬第一醫院陳昭琳教授在《Advanced science》發表了一篇研究，揭示核孔蛋白NUP85是肝纖維化的關鍵驅動因子。研究發現，NUP85在纖維化肝組織中顯著上調，尤其在活化的肝星狀細胞（HSCs）中選擇性表達。機制上，NUP85競爭性結合去泛素化酶USP47，阻斷其對ASK1的K63去泛素化，增強ASK1磷酸化及下游JNK/p38信號，誘導內質網應激，促進HSCs活化，從而推動肝纖維化進展。研究團隊進一步開發了CREKA肽修飾脂質體遞送系統，將NUP85小分子抑制劑羅漢果苷V精準遞送至活化的HSCs，在小鼠模型中實現了安全、高效的抗肝纖維化治療效果。該研究闡明了NUP85在肝纖維化中的關鍵作用，NUP85-USP47-ASK1軸有望成為肝纖維化治療的潛在新方向。
03、靶點：DIRAS2
應用：癲癇治療的潛在靶點
來源：DIRAS2 Modulates MAPK Pathway-Mediated Ferroptosis to Regulate Excitation/Inhibition Balance and Seizure Susceptibility.Proc Natl Acad Sci U S A,2026 Mar 31
04、靶點：MST1
應用：阿爾茨海默病治療的新靶點
來源：MST1 promotes microglial pyroptosis and neuroinflammation in alzheimer's disease by regulating the novel DPP8/NLRP1/Caspase-1/GSDMD-N axis.J Neuroinflammation,2026 Feb 13
圖源：10.1186/s12974-026-03732-3[4]
山東大學齊魯醫院神經內科林鵬飛團隊在《Journal of Neuroinflammation》發表了一篇研究，揭示MST1觸發小膠質細胞焦亡驅動神經炎癥與認知障礙的新機制，為阿爾茨海默病免疫干預治療提供新靶點。研究發現，MST1磷酸化激活水平在AD患者和5xFAD小鼠模型中顯著升高，且與認知障礙程度呈正相關。特異性敲低MST1可抑制小膠質細胞過度活化和焦亡反應，降低腦組織炎癥因子水平，顯著改善5xFAD小鼠認知功能障礙。機制研究證實，MST1通過下調DPP8表達，激活NLRP1/Caspase-1/GSDMD-N信號軸，促進小膠質細胞焦亡，釋放大量促炎因子放大神經炎癥環路，加劇神經元損傷和認知衰退。該研究首次構建了"MST1激活-DPP8下調-NLRP1炎性小體激活-小膠質細胞焦亡"調控軸，闡明了MST1作為分子開關在炎癥穩態調節中的雙重作用，為理解AD免疫炎癥機制提供了新視角。
05、靶點：RETREG1
應用：膿毒癥的治療
來源：RETREG1-Mediated Reticulophagy is Essential for Dendritic Cell Maturation and Function in Sepsis.Adv Sci (Weinh),2026 Mar 24
中國人民解放軍總醫院姚詠明/康紅軍團隊聯合唐道林、鄒最團隊在《Advanced Science》發表了一篇研究，系統闡明了RETREG1介導的網狀吞噬作用對膿毒癥中樹突狀細胞成熟和功能的關鍵調控機制。研究發現，ATF6是調控RETREG1表達的直接轉錄因子，在細菌脂多糖誘導的內質網應激下特異性啟動RETREG1表達。RETREG1介導的網狀自噬通過雙重機制維持樹突狀細胞功能：一方面經EIF2AK3-ATF4-DDIT3通路減輕過度內質網應激，避免樹突狀細胞功能受損；另一方面通過降解E3泛素連接酶MARCH8，抑制MHC-II泛素化降解，維持抗原提呈能力。Retreg1敲除會導致膿毒癥小鼠免疫抑制加劇、多器官損傷加重、死亡率顯著升高，而使用內質網應激抑制劑可逆轉該表型并提高存活率。臨床樣本分析進一步證實，樹突狀細胞網狀自噬缺陷與人類膿毒癥發生發展和不良預后密切相關。該研究揭示了膿毒癥誘導免疫抑制的全新分子靶點，為臨床干預提供了理論依據和潛在治療策略。
06、靶點：SPP1
應用：結直腸癌肝轉移（CRLM）的關鍵治療靶點
來源：SPP1 Drives Colorectal Cancer Liver Metastasis and Immunotherapy Resistance by Stimulating CXCL12 Production in Cancer-Associated Fibroblasts.Cancer Res,2026 Jan 02
北京大學腫瘤醫院團隊在《Cancer Research》發表了一篇研究，完整揭示SPP1-CAF-CXCL12軸是結直腸癌肝轉移（CRLM）與免疫耐藥的核心驅動機制。研究發現，結直腸癌腫瘤細胞高分泌SPP1，通過結合癌癥相關成纖維細胞（CAFs）表面的CD44受體，激活β-catenin/HIF1α通路，促進CAFs大量分泌CXCL12。CXCL12一方面促進結直腸癌細胞EMT和轉移，并上調SPP1形成正反饋環路；另一方面抑制CD8+T細胞浸潤和毒性功能，最終導致肝轉移形成和免疫治療耐藥。臨床研究證實，肝轉移灶中SPP1表達和血漿SPP1水平顯著高于原發灶，高SPP1提示轉移、預后差和免疫治療不響應。靶向干預實驗表明，使用抗SPP1抗體、CXCR4拮抗劑或CAF抑制劑可抑制肝轉移、降低CAF活化、恢復CD8+T細胞浸潤，與抗PD-1協同增效。該研究破解了結直腸癌肝轉移免疫耐藥的雙重難題，SPP1/CXCL12軸成為新的關鍵治療靶點，血漿SPP1可作為無創預測標志物便于臨床轉化。
07、靶點：ZNHIT3
應用：視神經萎縮（PEHO綜合征）潛在治療靶點
來源：Znhit3 regulates p53/p21 signaling and governs cerebellar granule cell development.Cell Death Differ,2026 Mar 19
廣州醫科大學附屬婦女兒童醫療中心周文浩團隊聯合上海交通大學醫學院附屬兒童醫院林伊鳳團隊在《Cell Death & Differentiation》發表了一篇研究，解析ZNHIT3變異導致PEHO綜合征小腦萎縮的分子機制。進行性腦病伴水腫、癲癇節律紊亂及視神經萎縮（PEHO綜合征）是嬰兒期起病的重度神經發育障礙，ZNHIT3基因變異是其重要致病因素，但具體機制長期不明。該研究發現，ZNHIT3特異性表達于小腦顆粒神經前體細胞（GCP），GCP中特異性敲除Znhit3可導致小鼠出現進行性小腦萎縮和運動功能障礙，與臨床PEHO患者癥狀相似。機制研究表明，ZNHIT3缺失干擾rRNA加工進程，誘發核仁應激，招募更多p53蛋白至CDKN1A啟動子區域，異常激活p53/p21通路，促使GCP過早退出細胞周期，無法按序徑向遷移，最終破壞小腦分層結構和神經環路建立。遺傳學和藥理學研究證實，抑制p53/p21信號軸可減少GCP丟失，恢復增殖分化進程，挽救小腦萎縮表型。該研究確立ZNHIT3作為調控小腦發育的關鍵因子，為PEHO綜合征提供了潛在治療靶點。
08、靶點：Slc6a8
應用：抑郁癥的治療
來源：The gut microbiota alleviates depression by remodeling gut-brain energy metabolism.Cell Metab,2026 Mar 31
圖源：10.1016/j.cmet.2026.03.002[8]
南方醫科大學曹雄團隊和趙久波團隊在《Cell Metabolism》發表了一篇研究，首次系統揭示腸道微生物可通過調節肌酸代謝影響抑郁癥發生發展，提出了"雙歧桿菌 + 肌酸"的協同治療新策略。代謝組學分析發現，抑郁癥患者糞便中肌酸水平顯著升高，而血漿和腦脊液中肌酸水平明顯降低，提示腸道對肌酸吸收存在障礙。進一步研究證實，腸道菌群是肌酸發揮抗抑郁作用的關鍵，假長雙歧桿菌和青春雙歧桿菌在抑郁癥患者中顯著減少，其豐度降低與肌酸吸收受損密切相關。機制上，雙歧桿菌產生乙酸，通過促進腸上皮細胞組蛋白乙酰化上調肌酸轉運體Slc6a8表達，從而促進肌酸吸收。肌酸進入大腦后維持神經元線粒體功能和能量代謝，保障正常神經電活動。臨床初步研究證實，在SSRI藥物基礎上聯合補充青春雙歧桿菌和肌酸，抑郁評分改善效果顯著優于安慰劑，安全性良好。該研究勾勒出"腸道關鍵菌-肌酸吸收-大腦能量代謝"全新調控軸線，為抑郁癥治療提供了安全、新穎的干預策略。
09、靶點：MAP2K6
應用：肺腺癌治療的新靶點
來源：MAP2K6 directly phosphorylates BCL2L13 to mediate mitophagy for suppressing tumorigenicity.Cell Rep,2026 Mar 24
中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院聯合多家單位在《Cell Reports》發表了一篇研究，揭示激酶亞細胞定位調控線粒體質量新機制，為肺腺癌治療提供干預新靶點。研究發現，在MAPK信號通路的7種二級激酶（MKK1-7）中，僅有MAP2K6和MAP2K3能夠特異性定位于線粒體與自噬體相互作用區域，其中MAP2K6可顯著激活線粒體自噬，抑制肺腺癌生長。機制上，MAP2K6不依賴經典下游靶點p38，而是直接磷酸化線粒體自噬受體BCL2L13的S426位點，增強其與LC3B的結合，促進線粒體自噬，抑制氧化磷酸化水平，最終負向調控腫瘤生長。體內實驗驗證，在KRAS驅動的肺腺癌小鼠模型中，肺部過表達MAP2K6可顯著降低成瘤率。該研究首次揭示了MAP2K6-BCL2L13磷酸化信號軸調控線粒體質量控制的新機制，為肺腺癌臨床治療提供了潛在干預新靶點。
10、靶點：GPR61
應用：惡病質等食欲缺乏疾病的潛在靶點
來源：Discovery of Potent and Brain-Penetrant Inverse Agonists for GPR61, an Orphan G Protein-Coupled Receptor.J Med Chem,2026 Mar 26
輝瑞團隊在《Journal of Medicinal Chemistry》發表了一篇研究，發現GPR61全新別構反向激動劑。GPR61是表達于垂體和大腦食欲調節中樞的孤兒GPCR，與食欲體重調節、兒童肥胖及2型糖尿病相關，是惡病質等食欲缺乏疾病的潛在靶點，但由于內源性配體不明，且現有反向激動劑存在活性低、選擇性差、無法穿透血腦屏障等缺陷，制約了該靶點研究。輝瑞團隊通過高通量篩選和構效關系優化，獲得了化合物15、23等高活性、高選擇性GPR61反向激動劑。研究首次解析了3.1 Å分辨率的GPR61-化合物復合物冷凍電鏡結構，發現這類分子結合于細胞內別構口袋，通過物理阻斷Gαs結合發揮反向激動作用，揭示了一種全新的GPCR反向激動模式。基于結構信息進行改造，將仲磺酰胺轉化為叔磺酰胺獲得化合物23，大幅提升了血腦屏障穿透性，成為首個可用于中樞研究的GPR61工具分子。盡管急性攝食實驗未觀察到明確促食欲效果，該研究仍為GPR61靶點后續研究提供了關鍵工具，也為其他孤兒GPCR調節劑研發提供了借鑒范式。
推薦產品
參考文獻
[1] PDRN prevents SIRT1 degradation by attenuating autophagy during skin aging.PLoS One,2025
應用：抗衰老護膚品的開發
來源：PDRN prevents SIRT1 degradation by attenuating autophagy during skin aging.PLoS One,2025
圖源：10.1371/journal.pone.0321005[1]
北京師范大學等機構在《PLOS One》發表了一篇研究，首次從分子層面揭示了PDRN對抗皮膚衰老的新機制。研究發現，在UVB或H?O?誘導的衰老細胞中，"長壽蛋白"SIRT1會被自噬途徑降解，而PDRN可以通過調控核自噬發揮保護作用：減少LC3在細胞核的異常聚集，抑制SIRT1的核質轉移和降解，上調SIRT1蛋白表達，從而抑制衰老相關標志物的表達。細胞和動物實驗雙重驗證了該機制，證實PDRN治療能顯著改善衰老特征，恢復皮膚結構接近正常。這項研究為PDRN的抗衰功效提供了第三條作用路徑，不同于傳統觀點認為的補救合成途徑和激活A2A受體，強化了PDRN作為生物活性信號分子的定位，也為抗衰老護膚品開發提供了新思路，但仍需更多人體臨床研究驗證。
02、靶點：NUP85
應用：肝纖維化治療的潛在靶點
來源：NUP85 Mediates Endoplasmic Reticulum Stress through the USP47/ASK1 Signaling Pathway to Regulate the Progression of Liver Fibrosis.Adv Sci (Weinh),2026 Mar 28
圖源：10.1002/advs.202519972[2]
安徽醫科大學徐濤教授團隊聯合中科大附屬第一醫院陳昭琳教授在《Advanced science》發表了一篇研究，揭示核孔蛋白NUP85是肝纖維化的關鍵驅動因子。研究發現，NUP85在纖維化肝組織中顯著上調，尤其在活化的肝星狀細胞（HSCs）中選擇性表達。機制上，NUP85競爭性結合去泛素化酶USP47，阻斷其對ASK1的K63去泛素化，增強ASK1磷酸化及下游JNK/p38信號，誘導內質網應激，促進HSCs活化，從而推動肝纖維化進展。研究團隊進一步開發了CREKA肽修飾脂質體遞送系統，將NUP85小分子抑制劑羅漢果苷V精準遞送至活化的HSCs，在小鼠模型中實現了安全、高效的抗肝纖維化治療效果。該研究闡明了NUP85在肝纖維化中的關鍵作用，NUP85-USP47-ASK1軸有望成為肝纖維化治療的潛在新方向。
03、靶點：DIRAS2
應用：癲癇治療的潛在靶點
來源：DIRAS2 Modulates MAPK Pathway-Mediated Ferroptosis to Regulate Excitation/Inhibition Balance and Seizure Susceptibility.Proc Natl Acad Sci U S A,2026 Mar 31
圖源：10.1073/pnas.2516011123[3]
重慶醫科大學附屬第一醫院田鑫團隊聯合青島大學附屬醫院陽勇、王學峰團隊在《PNAS》發表了一篇研究，揭示DIRAS2通過MAPK通路介導的鐵死亡參與調控癲癇的機制。研究發現，DIRAS2在難治性顳葉癲癇患者樣本中表達水平升高，在海人酸誘導的癲癇小鼠模型中呈現動態變化。神經元過表達DIRAS2可延緩癲癇形成進程，降低癲癇易感性，減輕發作程度。機制研究表明，DIRAS2通過增加海馬CA1區錐體神經元sEPSC和sIPSC頻率，正向調控神經元興奮性/抑制性平衡，維持神經網絡穩態。進一步研究證實，DIRAS2可通過ERK/p38 MAPK信號通路調控鐵死亡，通過改善鐵離子沉積、脂質過氧化等過程抑制鐵死亡，使用鐵死亡抑制劑Fer-1能夠挽救DIRAS2敲低引起的神經元E/I失衡和癲癇行為學變化。該研究首次揭示了DIRAS2在癲癇中的保護作用，為癲癇以及耐藥性癲癇防治提供了新的潛在靶點和干預策略。04、靶點：MST1
應用：阿爾茨海默病治療的新靶點
來源：MST1 promotes microglial pyroptosis and neuroinflammation in alzheimer's disease by regulating the novel DPP8/NLRP1/Caspase-1/GSDMD-N axis.J Neuroinflammation,2026 Feb 13
圖源：10.1186/s12974-026-03732-3[4]
山東大學齊魯醫院神經內科林鵬飛團隊在《Journal of Neuroinflammation》發表了一篇研究，揭示MST1觸發小膠質細胞焦亡驅動神經炎癥與認知障礙的新機制，為阿爾茨海默病免疫干預治療提供新靶點。研究發現，MST1磷酸化激活水平在AD患者和5xFAD小鼠模型中顯著升高，且與認知障礙程度呈正相關。特異性敲低MST1可抑制小膠質細胞過度活化和焦亡反應，降低腦組織炎癥因子水平，顯著改善5xFAD小鼠認知功能障礙。機制研究證實，MST1通過下調DPP8表達，激活NLRP1/Caspase-1/GSDMD-N信號軸，促進小膠質細胞焦亡，釋放大量促炎因子放大神經炎癥環路，加劇神經元損傷和認知衰退。該研究首次構建了"MST1激活-DPP8下調-NLRP1炎性小體激活-小膠質細胞焦亡"調控軸，闡明了MST1作為分子開關在炎癥穩態調節中的雙重作用，為理解AD免疫炎癥機制提供了新視角。
05、靶點：RETREG1
應用：膿毒癥的治療
來源：RETREG1-Mediated Reticulophagy is Essential for Dendritic Cell Maturation and Function in Sepsis.Adv Sci (Weinh),2026 Mar 24
圖源：10.1002/advs.202511021[5]
中國人民解放軍總醫院姚詠明/康紅軍團隊聯合唐道林、鄒最團隊在《Advanced Science》發表了一篇研究，系統闡明了RETREG1介導的網狀吞噬作用對膿毒癥中樹突狀細胞成熟和功能的關鍵調控機制。研究發現，ATF6是調控RETREG1表達的直接轉錄因子，在細菌脂多糖誘導的內質網應激下特異性啟動RETREG1表達。RETREG1介導的網狀自噬通過雙重機制維持樹突狀細胞功能：一方面經EIF2AK3-ATF4-DDIT3通路減輕過度內質網應激，避免樹突狀細胞功能受損；另一方面通過降解E3泛素連接酶MARCH8，抑制MHC-II泛素化降解，維持抗原提呈能力。Retreg1敲除會導致膿毒癥小鼠免疫抑制加劇、多器官損傷加重、死亡率顯著升高，而使用內質網應激抑制劑可逆轉該表型并提高存活率。臨床樣本分析進一步證實，樹突狀細胞網狀自噬缺陷與人類膿毒癥發生發展和不良預后密切相關。該研究揭示了膿毒癥誘導免疫抑制的全新分子靶點，為臨床干預提供了理論依據和潛在治療策略。
06、靶點：SPP1
應用：結直腸癌肝轉移（CRLM）的關鍵治療靶點
來源：SPP1 Drives Colorectal Cancer Liver Metastasis and Immunotherapy Resistance by Stimulating CXCL12 Production in Cancer-Associated Fibroblasts.Cancer Res,2026 Jan 02
圖源：10.1158/0008-5472.CAN-24-4916[6]
北京大學腫瘤醫院團隊在《Cancer Research》發表了一篇研究，完整揭示SPP1-CAF-CXCL12軸是結直腸癌肝轉移（CRLM）與免疫耐藥的核心驅動機制。研究發現，結直腸癌腫瘤細胞高分泌SPP1，通過結合癌癥相關成纖維細胞（CAFs）表面的CD44受體，激活β-catenin/HIF1α通路，促進CAFs大量分泌CXCL12。CXCL12一方面促進結直腸癌細胞EMT和轉移，并上調SPP1形成正反饋環路；另一方面抑制CD8+T細胞浸潤和毒性功能，最終導致肝轉移形成和免疫治療耐藥。臨床研究證實，肝轉移灶中SPP1表達和血漿SPP1水平顯著高于原發灶，高SPP1提示轉移、預后差和免疫治療不響應。靶向干預實驗表明，使用抗SPP1抗體、CXCR4拮抗劑或CAF抑制劑可抑制肝轉移、降低CAF活化、恢復CD8+T細胞浸潤，與抗PD-1協同增效。該研究破解了結直腸癌肝轉移免疫耐藥的雙重難題，SPP1/CXCL12軸成為新的關鍵治療靶點，血漿SPP1可作為無創預測標志物便于臨床轉化。
07、靶點：ZNHIT3
應用：視神經萎縮（PEHO綜合征）潛在治療靶點
來源：Znhit3 regulates p53/p21 signaling and governs cerebellar granule cell development.Cell Death Differ,2026 Mar 19
圖源：10.1038/s41418-026-01707-8[7]
廣州醫科大學附屬婦女兒童醫療中心周文浩團隊聯合上海交通大學醫學院附屬兒童醫院林伊鳳團隊在《Cell Death & Differentiation》發表了一篇研究，解析ZNHIT3變異導致PEHO綜合征小腦萎縮的分子機制。進行性腦病伴水腫、癲癇節律紊亂及視神經萎縮（PEHO綜合征）是嬰兒期起病的重度神經發育障礙，ZNHIT3基因變異是其重要致病因素，但具體機制長期不明。該研究發現，ZNHIT3特異性表達于小腦顆粒神經前體細胞（GCP），GCP中特異性敲除Znhit3可導致小鼠出現進行性小腦萎縮和運動功能障礙，與臨床PEHO患者癥狀相似。機制研究表明，ZNHIT3缺失干擾rRNA加工進程，誘發核仁應激，招募更多p53蛋白至CDKN1A啟動子區域，異常激活p53/p21通路，促使GCP過早退出細胞周期，無法按序徑向遷移，最終破壞小腦分層結構和神經環路建立。遺傳學和藥理學研究證實，抑制p53/p21信號軸可減少GCP丟失，恢復增殖分化進程，挽救小腦萎縮表型。該研究確立ZNHIT3作為調控小腦發育的關鍵因子，為PEHO綜合征提供了潛在治療靶點。
08、靶點：Slc6a8
應用：抑郁癥的治療
來源：The gut microbiota alleviates depression by remodeling gut-brain energy metabolism.Cell Metab,2026 Mar 31
圖源：10.1016/j.cmet.2026.03.002[8]
南方醫科大學曹雄團隊和趙久波團隊在《Cell Metabolism》發表了一篇研究，首次系統揭示腸道微生物可通過調節肌酸代謝影響抑郁癥發生發展，提出了"雙歧桿菌 + 肌酸"的協同治療新策略。代謝組學分析發現，抑郁癥患者糞便中肌酸水平顯著升高，而血漿和腦脊液中肌酸水平明顯降低，提示腸道對肌酸吸收存在障礙。進一步研究證實，腸道菌群是肌酸發揮抗抑郁作用的關鍵，假長雙歧桿菌和青春雙歧桿菌在抑郁癥患者中顯著減少，其豐度降低與肌酸吸收受損密切相關。機制上，雙歧桿菌產生乙酸，通過促進腸上皮細胞組蛋白乙酰化上調肌酸轉運體Slc6a8表達，從而促進肌酸吸收。肌酸進入大腦后維持神經元線粒體功能和能量代謝，保障正常神經電活動。臨床初步研究證實，在SSRI藥物基礎上聯合補充青春雙歧桿菌和肌酸，抑郁評分改善效果顯著優于安慰劑，安全性良好。該研究勾勒出"腸道關鍵菌-肌酸吸收-大腦能量代謝"全新調控軸線，為抑郁癥治療提供了安全、新穎的干預策略。
09、靶點：MAP2K6
應用：肺腺癌治療的新靶點
來源：MAP2K6 directly phosphorylates BCL2L13 to mediate mitophagy for suppressing tumorigenicity.Cell Rep,2026 Mar 24
圖源：10.1016/j.celrep.2026.117177[9]
中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院聯合多家單位在《Cell Reports》發表了一篇研究，揭示激酶亞細胞定位調控線粒體質量新機制，為肺腺癌治療提供干預新靶點。研究發現，在MAPK信號通路的7種二級激酶（MKK1-7）中，僅有MAP2K6和MAP2K3能夠特異性定位于線粒體與自噬體相互作用區域，其中MAP2K6可顯著激活線粒體自噬，抑制肺腺癌生長。機制上，MAP2K6不依賴經典下游靶點p38，而是直接磷酸化線粒體自噬受體BCL2L13的S426位點，增強其與LC3B的結合，促進線粒體自噬，抑制氧化磷酸化水平，最終負向調控腫瘤生長。體內實驗驗證，在KRAS驅動的肺腺癌小鼠模型中，肺部過表達MAP2K6可顯著降低成瘤率。該研究首次揭示了MAP2K6-BCL2L13磷酸化信號軸調控線粒體質量控制的新機制，為肺腺癌臨床治療提供了潛在干預新靶點。
10、靶點：GPR61
應用：惡病質等食欲缺乏疾病的潛在靶點
來源：Discovery of Potent and Brain-Penetrant Inverse Agonists for GPR61, an Orphan G Protein-Coupled Receptor.J Med Chem,2026 Mar 26
圖源：10.1021/acs.jmedchem.6c00081[10]
輝瑞團隊在《Journal of Medicinal Chemistry》發表了一篇研究，發現GPR61全新別構反向激動劑。GPR61是表達于垂體和大腦食欲調節中樞的孤兒GPCR，與食欲體重調節、兒童肥胖及2型糖尿病相關，是惡病質等食欲缺乏疾病的潛在靶點，但由于內源性配體不明，且現有反向激動劑存在活性低、選擇性差、無法穿透血腦屏障等缺陷，制約了該靶點研究。輝瑞團隊通過高通量篩選和構效關系優化，獲得了化合物15、23等高活性、高選擇性GPR61反向激動劑。研究首次解析了3.1 Å分辨率的GPR61-化合物復合物冷凍電鏡結構，發現這類分子結合于細胞內別構口袋，通過物理阻斷Gαs結合發揮反向激動作用，揭示了一種全新的GPCR反向激動模式。基于結構信息進行改造，將仲磺酰胺轉化為叔磺酰胺獲得化合物23，大幅提升了血腦屏障穿透性，成為首個可用于中樞研究的GPR61工具分子。盡管急性攝食實驗未觀察到明確促食欲效果，該研究仍為GPR61靶點后續研究提供了關鍵工具，也為其他孤兒GPCR調節劑研發提供了借鑒范式。
推薦產品
| 靶點 | 重組蛋白 | 貨號 |
| DIRAS2 | Recombinant Human GTP-binding protein Di-Ras2 (DIRAS2) | CSB-MP856949HU |
| GPR61 | Recombinant Human Probable G-protein coupled receptor 61 (GPR61), partial | CSB-MP866330HU1 |
| MAP2K6 | Recombinant Human Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 6 (MAP2K6) | CSB-BP013415HU |
| MST1 | Recombinant Human Hepatocyte growth factor-like protein (MST1), partial | CSB-MP015055HU |
| NUP85 | Recombinant Human Nuclear pore complex protein Nup85 (NUP85) | CSB-EP874821HU |
| RETREG1 | Recombinant Rat Reticulophagy regulator 1 (Retreg1) | CSB-CF691821RA |
| SLC6A8 | Recombinant Human Sodium- and chloride-dependent creatine transporter 1 (SLC6A8), partial | CSB-MP021707HU |
| ZNHIT3 | Recombinant Human Zinc finger HIT domain-containing protein 3 (ZNHIT3) | CSB-EP618012HU |
參考文獻
[1] PDRN prevents SIRT1 degradation by attenuating autophagy during skin aging.PLoS One,2025
[2]NUP85 Mediates Endoplasmic Reticulum Stress through the USP47/ASK1 Signaling Pathway to Regulate the Progression of Liver Fibrosis.Adv Sci (Weinh),2026 Mar 28
[32]DIRAS2 Modulates MAPK Pathway-Mediated Ferroptosis to Regulate Excitation/Inhibition Balance and Seizure Susceptibility.Proc Natl Acad Sci U S A,2026 Mar 31
[4]MST1 promotes microglial pyroptosis and neuroinflammation in alzheimer's disease by regulating the novel DPP8/NLRP1/Caspase-1/GSDMD-N axis.J Neuroinflammation,2026 Feb 13
[5]RETREG1-Mediated Reticulophagy is Essential for Dendritic Cell Maturation and Function in Sepsis.Adv Sci (Weinh),2026 Mar 24
[6]SPP1 Drives Colorectal Cancer Liver Metastasis and Immunotherapy Resistance by Stimulating CXCL12 Production in Cancer-Associated Fibroblasts.Cancer Res,2026 Jan 02
[7]Znhit3 regulates p53/p21 signaling and governs cerebellar granule cell development.Cell Death Differ,2026 Mar 19
[8]The gut microbiota alleviates depression by remodeling gut-brain energy metabolism.Cell Metab,2026 Mar 31
[9]MAP2K6 directly phosphorylates BCL2L13 to mediate mitophagy for suppressing tumorigenicity.Cell Rep,2026 Mar 24
[10]Discovery of Potent and Brain-Penetrant Inverse Agonists for GPR61, an Orphan G Protein-Coupled Receptor.J Med Chem,2026 Mar 26
*免責聲明：華美生物內容團隊僅是分享和解讀公開研究論文及其發現，本文僅作信息交流，文中觀點不代表華美生物立場，請理解。
