【第85期】前沿靶點速遞：每周醫學研究精選
日期：2026-05-12 11:24:32
01、靶點：HDAC6
應用：小細胞肺癌的治療
來源：HDAC6 orchestrates metastatic and immunosuppressive programs in small cell lung cancer through S100A2-TGF-β/SMAD and CSF1R signaling.Mol Cancer,2026 Jan 07
Molecular Cancer發表了一篇針對小細胞肺癌的最新研究，揭示了HDAC6作為關鍵驅動因子在促進小細胞肺癌轉移和免疫抑制中的重要作用。小細胞肺癌被稱為"肺癌之王"，侵襲力極強、早期轉移、預后極差，盡管免疫檢查點抑制劑治療帶來一定改觀，但中位總生存期仍僅徘徊在12-13個月，絕大多數患者在6個月內復發。該研究團隊通過大量臨床樣本分析發現，組蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）在小細胞肺癌中顯著高表達，尤其在ASCL1和NEUROD1兩個神經內分泌亞型中富集。HDAC6高表達患者腫瘤分期更晚，轉移發生率更高，生存期顯著縮短，提示其可作為篩選高危患者的生物標志物。研究進一步通過乙酰化蛋白組學和轉錄組測序發現HDAC6的新底物S100A2，證實HDAC6可通過S100A2-TGF-β/SMAD和CSF1R信號通路同時促進腫瘤細胞增殖侵襲并重塑免疫抑制微環境。文章點評指出，針對小細胞肺癌這類高度惡性腫瘤，單一靶點治療往往效果有限，該研究通過同時干預腫瘤細胞的表觀遺傳驅動（HDAC6）和免疫微環境（CSF1R+巨噬細胞），為打破小細胞肺癌治療僵局提供了新的有效策略。
02、靶點：RBFOX1
應用：阿爾茨海默病治療的潛在靶點
來源：RBFOX1 Dysfunction Unlocks APOE4-Associated Microglial Genesis and Exacerbates Alzheimer's Pathology in Human Cerebral Organoids.Exploration (Beijing),2026 Apr
同濟大學生命科學與技術學院張儒/侯羽君團隊在Exploration發表了一篇研究，揭示了RBFOX1缺失協同APOE4驅動小膠質細胞異常，闡明了阿爾茨海默病新機制。阿爾茨海默病發病機制復雜，APOE4是目前已知散發性AD最強的遺傳風險因子，但其具體致病調控機制尚未完全明晰；RBFOX1作為RNA選擇性剪接調控因子雖被關聯到AD易感性，但此前一直缺乏功能實驗研究。該團隊利用CRISPR/Cas9技術構建了APOE3或APOE4基因背景下的RBFOX1敲除人胚胎干細胞系，并培育出對應的人腦類器官，發現RBFOX1缺失僅在APOE4型人腦類器官中特異性誘導出小膠質細胞，比例與人類大腦生理水平相近，克服了傳統人腦類器官缺乏內源性小膠質細胞的局限。機制研究表明，RBFOX1缺失通過異常激活TGFβ/WNT信號通路延長中胚層啟動時間，促進小膠質細胞譜系分化。誘導生成的小膠質細胞呈現神經毒性表型，大量分泌促炎因子引發神經炎癥，伴隨脂滴異常積累，并特異性加劇Tau蛋白過度磷酸化病理損傷，但對Aβ沉積無明顯影響。該研究明確了RBFOX1作為AD潛在保護因子，其功能缺失會釋放小膠質細胞介導的神經退行性級聯反應，與APOE4協同加劇AD病理損傷，為理解散發性AD多基因調控機制提供了新視角，也為AD精準干預提供了新方向。
03、靶點：AEBP1
應用：阿爾茨海默病治療的潛在靶點
來源：Astrocytic AEBP1-NPAS3-LIPA pathway coordinates cholesterol homeostasis to regulate Alzheimer's pathology.Cell Rep,2026 Mar 24
中國藥科大學司馬健教授團隊聯合華南理工大學附屬第二醫院劉勇研究員團隊在Cell Reports發表研究，揭示了星形膠質細胞AEBP1-NPAS3-LIPA通路通過調控膽固醇穩態影響阿爾茨海默病病理的新機制。長期以來AD研究主要聚焦于Aβ沉積、Tau異常、神經元退變和小膠質細胞炎癥，近年研究提示腦內脂質代謝紊亂尤其是膽固醇穩態失衡可能是推動AD發生發展的另一關鍵環節，而星形膠質細胞是維持腦內穩態的重要調控者。該研究通過整合大規模人腦轉錄組數據和AD小鼠模型驗證發現，AEBP1在AD相關星形膠質細胞中異常升高，通過滯留轉錄因子NPAS3抑制LIPA表達，造成溶酶體中膽固醇穩態紊亂，導致Aβ清除障礙，最終促進AD病理進展。相反，恢復該通路功能可改善膽固醇代謝異常并減輕AD相關病變。該研究明確了星形膠質細胞內膽固醇處理障礙并非伴隨現象，而是推動AD進展的關鍵驅動因素，為阿爾茨海默病干預提供了新的代謝靶點。
04、靶點：RIG-I
應用：創傷后急性腎損傷治療的潛在靶點
來源：Targeting RIG-I alleviates renal tubular epithelial cells PANoptosis during post-traumatic rhabdomyolysis.Transl Res,
2026 Feb
05、靶點：N4BP2
應用：癌癥治療的潛在靶點
來源：Chromothripsis and ecDNA initiated by N4BP2 nuclease fragmenting cytoplasm-exposed chromosomes.Science,2025 Dec 11
美國加州大學圣地亞哥分校Don W. Cleveland團隊在《Science》發表研究，鎖定胞質核酸酶N4BP2是觸發染色質碎裂和染色體外DNA（ecDNA）生成的關鍵分子，揭示了癌癥基因組不穩定性的新機制。染色質碎裂是癌癥中最常見的基因組重排形式，表現為染色體被劇烈打碎后隨機重排，被稱為癌癥進展的"加速器"，但其啟動機制長期未解。該研究通過大規模篩選從204種候選核酸酶中鎖定N4BP2，證實其主要分布于細胞質，僅在微核包膜破裂后進入微核，通過核酸酶活性切割染色質DNA產生大量雙鏈斷裂，引發染色質碎裂，進而促進ecDNA生成和基因組重排，驅動癌癥發生。研究發現，N4BP2高表達與多種癌癥的染色質碎裂、ecDNA生成顯著相關，關聯強度超過TP53；敲除N4BP2可顯著降低膠質瘤模型的腫瘤生長。該研究首次揭示了N4BP2在微核破裂后引發染色質碎裂和ecDNA生成中的核心作用，為理解癌癥基因組不穩定性提供了全新視角，提示N4BP2有望成為癌癥治療的潛在靶點，抑制其活性可能阻斷基因組重排和ecDNA產生，從而遏制腫瘤進展。
06、靶點：SETD2
應用：SRSF2突變型骨髓增生異常綜合征治療的潛在靶點
來源：Site specific methylation of SRSF2P95H by SETD2 inhibits MDSCs-mediated proinflammatory niche formation in mouse models of myelodysplastic syndromes.Sci Transl Med,2026 Apr
中國科學院上海營養與健康研究所王蘭團隊聯合多家單位在《Science Translational Medicine》發表研究，系統揭示了SETD2在SRSF2突變型骨髓增生異常綜合征（MDS）中調控免疫抑制微環境形成的分子機制，并提出靶向CEACAM1-4/IL-1β通路的潛在治療策略。MDS是一種克隆性血液腫瘤，臨床上迫切需要特異性靶向藥物，SRSF2是MDS中高頻突變基因，其突變驅動疾病惡性進展的機制及靶向策略亟待深入研究。該研究發現，在SRSF2突變MDS患者中，SETD2顯著低表達且與預后不良密切相關；SETD2缺失會促進骨髓來源抑制細胞（MDSC）異常擴增，激活炎性通路，抑制T細胞功能，最終形成免疫抑制性骨髓微環境促進疾病進展。機制研究表明，SETD2作為組蛋白甲基轉移酶，通過催化SRSF2P95H位點特異性甲基化，抑制SRSF2介導的CEACAM1-4異常剪接，從而阻斷JAK2-STAT3通路激活，減少胱氨酸積累和IL-1β分泌，抑制MDSC分化。靶向IL-1β通路可顯著緩解骨髓微環境炎性狀態，延緩疾病進展。該研究為MDS發生發展機制提供了新的理論認識，為MDS靶向治療提供了新策略。
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參考文獻
[1] HDAC6 orchestrates metastatic and immunosuppressive programs in small cell lung cancer through S100A2-TGF-β/SMAD and CSF1R signaling.Mol Cancer,2026 Jan 07
應用：小細胞肺癌的治療
來源：HDAC6 orchestrates metastatic and immunosuppressive programs in small cell lung cancer through S100A2-TGF-β/SMAD and CSF1R signaling.Mol Cancer,2026 Jan 07
圖源：10.1186/s12943-025-02552-y[1]
Molecular Cancer發表了一篇針對小細胞肺癌的最新研究，揭示了HDAC6作為關鍵驅動因子在促進小細胞肺癌轉移和免疫抑制中的重要作用。小細胞肺癌被稱為"肺癌之王"，侵襲力極強、早期轉移、預后極差，盡管免疫檢查點抑制劑治療帶來一定改觀，但中位總生存期仍僅徘徊在12-13個月，絕大多數患者在6個月內復發。該研究團隊通過大量臨床樣本分析發現，組蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）在小細胞肺癌中顯著高表達，尤其在ASCL1和NEUROD1兩個神經內分泌亞型中富集。HDAC6高表達患者腫瘤分期更晚，轉移發生率更高，生存期顯著縮短，提示其可作為篩選高危患者的生物標志物。研究進一步通過乙酰化蛋白組學和轉錄組測序發現HDAC6的新底物S100A2，證實HDAC6可通過S100A2-TGF-β/SMAD和CSF1R信號通路同時促進腫瘤細胞增殖侵襲并重塑免疫抑制微環境。文章點評指出，針對小細胞肺癌這類高度惡性腫瘤，單一靶點治療往往效果有限，該研究通過同時干預腫瘤細胞的表觀遺傳驅動（HDAC6）和免疫微環境（CSF1R+巨噬細胞），為打破小細胞肺癌治療僵局提供了新的有效策略。
02、靶點：RBFOX1
應用：阿爾茨海默病治療的潛在靶點
來源：RBFOX1 Dysfunction Unlocks APOE4-Associated Microglial Genesis and Exacerbates Alzheimer's Pathology in Human Cerebral Organoids.Exploration (Beijing),2026 Apr
圖源：10.1002/exp2.70160[2]
同濟大學生命科學與技術學院張儒/侯羽君團隊在Exploration發表了一篇研究，揭示了RBFOX1缺失協同APOE4驅動小膠質細胞異常，闡明了阿爾茨海默病新機制。阿爾茨海默病發病機制復雜，APOE4是目前已知散發性AD最強的遺傳風險因子，但其具體致病調控機制尚未完全明晰；RBFOX1作為RNA選擇性剪接調控因子雖被關聯到AD易感性，但此前一直缺乏功能實驗研究。該團隊利用CRISPR/Cas9技術構建了APOE3或APOE4基因背景下的RBFOX1敲除人胚胎干細胞系，并培育出對應的人腦類器官，發現RBFOX1缺失僅在APOE4型人腦類器官中特異性誘導出小膠質細胞，比例與人類大腦生理水平相近，克服了傳統人腦類器官缺乏內源性小膠質細胞的局限。機制研究表明，RBFOX1缺失通過異常激活TGFβ/WNT信號通路延長中胚層啟動時間，促進小膠質細胞譜系分化。誘導生成的小膠質細胞呈現神經毒性表型，大量分泌促炎因子引發神經炎癥，伴隨脂滴異常積累，并特異性加劇Tau蛋白過度磷酸化病理損傷，但對Aβ沉積無明顯影響。該研究明確了RBFOX1作為AD潛在保護因子，其功能缺失會釋放小膠質細胞介導的神經退行性級聯反應，與APOE4協同加劇AD病理損傷，為理解散發性AD多基因調控機制提供了新視角，也為AD精準干預提供了新方向。
03、靶點：AEBP1
應用：阿爾茨海默病治療的潛在靶點
來源：Astrocytic AEBP1-NPAS3-LIPA pathway coordinates cholesterol homeostasis to regulate Alzheimer's pathology.Cell Rep,2026 Mar 24
圖源：10.1016/j.celrep.2026.117193[3]
中國藥科大學司馬健教授團隊聯合華南理工大學附屬第二醫院劉勇研究員團隊在Cell Reports發表研究，揭示了星形膠質細胞AEBP1-NPAS3-LIPA通路通過調控膽固醇穩態影響阿爾茨海默病病理的新機制。長期以來AD研究主要聚焦于Aβ沉積、Tau異常、神經元退變和小膠質細胞炎癥，近年研究提示腦內脂質代謝紊亂尤其是膽固醇穩態失衡可能是推動AD發生發展的另一關鍵環節，而星形膠質細胞是維持腦內穩態的重要調控者。該研究通過整合大規模人腦轉錄組數據和AD小鼠模型驗證發現，AEBP1在AD相關星形膠質細胞中異常升高，通過滯留轉錄因子NPAS3抑制LIPA表達，造成溶酶體中膽固醇穩態紊亂，導致Aβ清除障礙，最終促進AD病理進展。相反，恢復該通路功能可改善膽固醇代謝異常并減輕AD相關病變。該研究明確了星形膠質細胞內膽固醇處理障礙并非伴隨現象，而是推動AD進展的關鍵驅動因素，為阿爾茨海默病干預提供了新的代謝靶點。
04、靶點：RIG-I
應用：創傷后急性腎損傷治療的潛在靶點
來源：Targeting RIG-I alleviates renal tubular epithelial cells PANoptosis during post-traumatic rhabdomyolysis.Transl Res,
2026 Feb
圖源：10.1016/j.trsl.2026.02.002[4]
天津大學醫學部應急醫學研究院龔燕華教授團隊在《Translational Research》發表研究，發現創傷后橫紋肌溶解相關急性腎損傷（擠壓綜合征相關性急性腎損傷，CS-AKI）泛凋亡通路的治療新靶點RIG-I。在地震、泥石流、車禍等災難事故中，創傷后橫紋肌溶解釋放大量肌紅蛋白在腎臟累積，引發CS-AKI，即使接受透析治療死亡率仍高達21%，目前缺乏有效治療手段。該研究首次揭示維甲酸誘導基因I（RIG-I）作為蛋白質類損傷相關分子模式（DAMPs）的傳感器，是CS-AKI中腎小管上皮細胞發生泛凋亡（PANoptosis）的"頂端傳感器"。肌紅蛋白被RIG-I識別后，RIG-I與ASC、caspase-1、caspase-8等分子結合組裝形成新型"RIG-I泛凋亡小體"，激活下游信號通路導致腎小管上皮細胞死亡并釋放炎癥因子，加劇腎臟損傷。敲除RIG-I可顯著降低PANoptosis相關分子表達，減少細胞死亡，降低腎臟損傷標志物水平，效果優于單獨抑制下游單一細胞死亡通路。該研究發現RIG-I-泛凋亡通路作為CS-AKI治療靶點，為這種棘手疾病提供了全新治療方向，通過靶向抑制RIG-I可從源頭阻止泛凋亡小體組裝，有望突破傳統對癥治療的局限性，為創傷后急性腎損傷提供"治本"方案。05、靶點：N4BP2
應用：癌癥治療的潛在靶點
來源：Chromothripsis and ecDNA initiated by N4BP2 nuclease fragmenting cytoplasm-exposed chromosomes.Science,2025 Dec 11
圖源：10.1126/science.ado0977[5]
美國加州大學圣地亞哥分校Don W. Cleveland團隊在《Science》發表研究，鎖定胞質核酸酶N4BP2是觸發染色質碎裂和染色體外DNA（ecDNA）生成的關鍵分子，揭示了癌癥基因組不穩定性的新機制。染色質碎裂是癌癥中最常見的基因組重排形式，表現為染色體被劇烈打碎后隨機重排，被稱為癌癥進展的"加速器"，但其啟動機制長期未解。該研究通過大規模篩選從204種候選核酸酶中鎖定N4BP2，證實其主要分布于細胞質，僅在微核包膜破裂后進入微核，通過核酸酶活性切割染色質DNA產生大量雙鏈斷裂，引發染色質碎裂，進而促進ecDNA生成和基因組重排，驅動癌癥發生。研究發現，N4BP2高表達與多種癌癥的染色質碎裂、ecDNA生成顯著相關，關聯強度超過TP53；敲除N4BP2可顯著降低膠質瘤模型的腫瘤生長。該研究首次揭示了N4BP2在微核破裂后引發染色質碎裂和ecDNA生成中的核心作用，為理解癌癥基因組不穩定性提供了全新視角，提示N4BP2有望成為癌癥治療的潛在靶點，抑制其活性可能阻斷基因組重排和ecDNA產生，從而遏制腫瘤進展。
06、靶點：SETD2
應用：SRSF2突變型骨髓增生異常綜合征治療的潛在靶點
來源：Site specific methylation of SRSF2P95H by SETD2 inhibits MDSCs-mediated proinflammatory niche formation in mouse models of myelodysplastic syndromes.Sci Transl Med,2026 Apr
圖源：10.1126/scitranslmed.adv1065[6]
中國科學院上海營養與健康研究所王蘭團隊聯合多家單位在《Science Translational Medicine》發表研究，系統揭示了SETD2在SRSF2突變型骨髓增生異常綜合征（MDS）中調控免疫抑制微環境形成的分子機制，并提出靶向CEACAM1-4/IL-1β通路的潛在治療策略。MDS是一種克隆性血液腫瘤，臨床上迫切需要特異性靶向藥物，SRSF2是MDS中高頻突變基因，其突變驅動疾病惡性進展的機制及靶向策略亟待深入研究。該研究發現，在SRSF2突變MDS患者中，SETD2顯著低表達且與預后不良密切相關；SETD2缺失會促進骨髓來源抑制細胞（MDSC）異常擴增，激活炎性通路，抑制T細胞功能，最終形成免疫抑制性骨髓微環境促進疾病進展。機制研究表明，SETD2作為組蛋白甲基轉移酶，通過催化SRSF2P95H位點特異性甲基化，抑制SRSF2介導的CEACAM1-4異常剪接，從而阻斷JAK2-STAT3通路激活，減少胱氨酸積累和IL-1β分泌，抑制MDSC分化。靶向IL-1β通路可顯著緩解骨髓微環境炎性狀態，延緩疾病進展。該研究為MDS發生發展機制提供了新的理論認識，為MDS靶向治療提供了新策略。
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| 靶點 | 重組蛋白 | 貨號 |
| AEBP1 | Recombinant Mouse Adipocyte enhancer-binding protein 1 (Aebp1), partial | CSB-EP723715MO |
| HDAC6 | Recombinant Human Protein deacetylase HDAC6 (HDAC6), partial | CSB-EP010242HU |
| N4BP2 | Recombinant Human NEDD4-binding protein 2 (N4BP2), partial | CSB-MP774809HU |
| RBFOX1 | Recombinant Human RNA binding protein fox-1 homolog 1 (RBFOX1) | CSB-MP878903HU |
| RIGI | Recombinant Human Antiviral innate immune response receptor RIG-I (RIGI), partial | CSB-EP006638HU |
| SETD2 | Recombinant Human Histone-lysine N-methyltransferase SETD2 (SETD2), partial | CSB-MP871619HU |
參考文獻
[1] HDAC6 orchestrates metastatic and immunosuppressive programs in small cell lung cancer through S100A2-TGF-β/SMAD and CSF1R signaling.Mol Cancer,2026 Jan 07
[2]RBFOX1 Dysfunction Unlocks APOE4-Associated Microglial Genesis and Exacerbates Alzheimer's Pathology in Human Cerebral Organoids.Exploration (Beijing),2026 Apr
[3]Astrocytic AEBP1-NPAS3-LIPA pathway coordinates cholesterol homeostasis to regulate Alzheimer's pathology.Cell Rep,2026 Mar 24
[4]Targeting RIG-I alleviates renal tubular epithelial cells PANoptosis during post-traumatic rhabdomyolysis.Transl Res,2026 Feb
[5]Chromothripsis and ecDNA initiated by N4BP2 nuclease fragmenting cytoplasm-exposed chromosomes.Science,2025 Dec 11
[6]Site specific methylation of SRSF2P95H by SETD2 inhibits MDSCs-mediated proinflammatory niche formation in mouse models of myelodysplastic syndromes.Sci Transl Med,2026 Apr
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