【第86期】前沿靶點(diǎn)速遞：每周醫(yī)學(xué)研究精選
日期：2026-05-18 14:51:07
01、靶點(diǎn)：AIM2
應(yīng)用：理解胞質(zhì)DNA免疫識(shí)別及相關(guān)疾病的治療
來源：DNA-triggered AIM2 condensation orchestrates immune activation and regulation.Protein Cell,2026 Mar 25
中國(guó)科學(xué)院生物物理所高璞/卜鵬程與清華大學(xué)李棟團(tuán)隊(duì)在Protein & Cell發(fā)表了一篇研究，該研究針對(duì)胞質(zhì)DNA識(shí)別受體AIM2的激活機(jī)制提出了相分離凝聚體介導(dǎo)激活的新模型，解決了傳統(tǒng)模型無法解釋的多個(gè)關(guān)鍵問題。傳統(tǒng)模型認(rèn)為AIM2通過多個(gè)HIN結(jié)構(gòu)域結(jié)合同一DNA有限區(qū)段促進(jìn)PYD-PYD相互作用，而IDR僅作為柔性連接區(qū)。該研究發(fā)現(xiàn)AIM2可通過多價(jià)相互作用形成DNA誘導(dǎo)的液-液相分離凝聚體，這種動(dòng)態(tài)凝聚體作為平臺(tái)富集下游信號(hào)組分，促進(jìn)炎癥小體和泛凋亡小體組裝。研究證實(shí)PYD、HIN和IDR均參與凝聚體形成，IDR的正電荷殘基對(duì)凝聚至關(guān)重要。功能實(shí)驗(yàn)顯示凝聚缺陷會(huì)顯著抑制多條炎性細(xì)胞死亡通路，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)AIM2凝聚缺陷小鼠對(duì)病原體感染更易感，結(jié)腸炎更嚴(yán)重。此外研究發(fā)現(xiàn)宿主p202和病毒VP22都可通過干擾凝聚體抑制AIM2激活，表明凝聚體是免疫調(diào)控的關(guān)鍵靶點(diǎn)。該研究為理解胞質(zhì)DNA免疫識(shí)別提供了新框架，為相關(guān)疾病干預(yù)提供新思路。
02、靶點(diǎn)：NGF
應(yīng)用：晚期肝細(xì)胞癌治療的潛在靶點(diǎn)
來源：Activation of Nerve Growth Factor signaling limits the response to lenvatinib in hepatocellular carcinoma.Signal Transduct Target Ther,2026 Apr 05
復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉院士團(tuán)隊(duì)在Signal Transduction and Targeted Therapy發(fā)表了一篇研究，該研究針對(duì)晚期肝細(xì)胞癌一線治療藥物侖伐替尼獲得性耐藥問題，揭示了NGF信號(hào)通路介導(dǎo)耐藥的完整分子機(jī)制，為克服耐藥提供了潛在聯(lián)合治療策略。侖伐替尼耐藥機(jī)制復(fù)雜，既往研究多聚焦激酶通路激活和細(xì)胞譜系轉(zhuǎn)變，但腫瘤分泌產(chǎn)物的自分泌/旁分泌耐藥機(jī)制尚不明確。該研究通過蛋白質(zhì)組學(xué)篩查證實(shí)，耐藥細(xì)胞分泌的神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）是介導(dǎo)耐藥的關(guān)鍵因子，上游SRPK1激酶調(diào)控剪接因子SRSF1核積累，促進(jìn)NGF前體mRNA選擇性剪接產(chǎn)生翻譯效率更高的proNGF-B亞型，導(dǎo)致NGF蛋白大量產(chǎn)生。分泌的NGF通過受體TrkA激活非經(jīng)典MEK5-ERK5通路，使腫瘤細(xì)胞生存信號(hào)從被抑制的經(jīng)典ERK1/2通路切換至ERK5通路，維持細(xì)胞增殖活性。臨床研究顯示復(fù)發(fā)腫瘤NGF水平顯著高于原發(fā)灶，高表達(dá)與患者預(yù)后不良相關(guān)。聯(lián)合使用侖伐替尼與已獲批TrkA抑制劑拉羅替尼在PDO和PDX模型中展現(xiàn)出顯著協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)，且安全性良好。該研究為生物標(biāo)志物指導(dǎo)下的聯(lián)合治療提供了科學(xué)依據(jù)。
03、靶點(diǎn)：TEAD4
應(yīng)用：理解Hippo通路動(dòng)態(tài)調(diào)控及相關(guān)疾病的研究與治療
來源：VGLL4-driven TEAD4 multimerization orchestrates DNA binding and YAP recruitment.Nat Commun,2026 Apr 11
上海科技大學(xué)孫博與上海交通大學(xué)張雷/金蘊(yùn)韻合作在Nature Communications發(fā)表了一篇研究，該研究在Hippo信號(hào)通路轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制領(lǐng)域取得重要進(jìn)展，首次在單分子水平動(dòng)態(tài)解析了真核生物轉(zhuǎn)錄因子TEAD4與DNA相互作用的完整過程，揭示了VGLL4通過調(diào)控TEAD4多聚化狀態(tài)精確平衡YAP招募的全新分子機(jī)制。Hippo通路是調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)增殖和組織穩(wěn)態(tài)的核心保守信號(hào)通路，轉(zhuǎn)錄因子TEAD1-4是該通路下游關(guān)鍵效應(yīng)分子，它們結(jié)合MCAT序列并與YAP/TAZ等輔因子協(xié)作調(diào)控基因表達(dá)，但TEAD4與DNA動(dòng)態(tài)結(jié)合過程及輔因子調(diào)控機(jī)制尚不清晰。該研究結(jié)合熒光共聚焦與光鑷技術(shù)，實(shí)時(shí)觀測(cè)發(fā)現(xiàn)單體TEAD4雖能快速結(jié)合DNA，但解離速率也快，駐留時(shí)間短；而VGLL4能促進(jìn)TEAD4形成多聚體，通過多位點(diǎn)相互作用穩(wěn)定DNA結(jié)合，顯著延長(zhǎng)其在靶位點(diǎn)的駐留時(shí)間，提高序列特異性結(jié)合能力。該研究揭示Hippo通路內(nèi)部存在基于輔因子相對(duì)豐度的精細(xì)調(diào)控開關(guān)：低VGLL4:TEAD4比例促進(jìn)YAP招募，高比例則因飽和占據(jù)YAP結(jié)合位點(diǎn)而抑制招募。該發(fā)現(xiàn)深化了對(duì)轉(zhuǎn)錄因子作用機(jī)制的理解，為深入理解Hippo通路動(dòng)態(tài)調(diào)控及其在發(fā)育與疾病中的作用提供了重要理論依據(jù)。
04、靶點(diǎn)：CD54/ICAM1
應(yīng)用： 宮頸癌治療的潛在靶點(diǎn)
來源：Integrated multi-omics identifies a CD54+iCAF-ITGAL+ macrophage niche driving immunosuppression via CXCL8-PDL1 axis in cervical cancer.Mol Cancer,2025 Oct 21
研究團(tuán)隊(duì)在Molecular Cancer發(fā)表了一篇研究，該研究通過整合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組和空間轉(zhuǎn)錄組多組學(xué)技術(shù)，在宮頸癌中發(fā)現(xiàn)一類高表達(dá)CD54的炎性癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CD54? iCAFs），該亞群豐度與宮頸癌患者不良預(yù)后呈正相關(guān)。研究證實(shí)，CD54? iCAFs可通過直接細(xì)胞接觸（CD54-ITGAL互作）和可溶性CCL2招募的雙重機(jī)制，與ITGAL?巨噬細(xì)胞在腫瘤-基質(zhì)界面形成特殊的免疫抑制生態(tài)位，促使巨噬細(xì)胞極化為免疫抑制性M2樣表型，并誘導(dǎo)其自分泌CXCL8，進(jìn)而上調(diào)巨噬細(xì)胞表面PD-L1表達(dá)，最終抑制CD8?效應(yīng)T細(xì)胞的浸潤(rùn)和細(xì)胞毒功能，構(gòu)成"成纖維細(xì)胞-巨噬細(xì)胞-T細(xì)胞"三級(jí)級(jí)聯(lián)免疫逃逸軸。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證顯示，聯(lián)合使用CXCR1/2抑制劑Reparixin阻斷 CXCL8信號(hào)與抗PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑，可協(xié)同恢復(fù)CD8? T細(xì)胞抗腫瘤功能，顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，優(yōu)于單藥治療效果。該研究闡明了宮頸癌中基質(zhì)細(xì)胞與免疫細(xì)胞相互作用介導(dǎo)免疫逃逸的新型分子機(jī)制，為克服免疫治療抵抗提供了潛在聯(lián)合治療靶點(diǎn)和新策略。
05、靶點(diǎn)：CD70
應(yīng)用：多種實(shí)體瘤治療的潛在靶點(diǎn)
來源：Sensitive CAR-T cells redefine targetable CD70 expression in solid tumors.Science,2026 Feb 26
哥倫比亞大學(xué)Michel Sadelain團(tuán)隊(duì)在Science發(fā)表了一篇研究，該研究針對(duì)實(shí)體瘤CAR-T治療面臨的靶點(diǎn)異質(zhì)性難題，提出并驗(yàn)證了高靈敏度CAR-T設(shè)計(jì)策略可有效識(shí)別并清除CD70異質(zhì)性表達(dá)的實(shí)體腫瘤。CD70作為腫瘤壞死因子超家族成員，在腎透明細(xì)胞癌、卵巢癌、胰腺癌等多種實(shí)體瘤中廣泛高表達(dá)，而正常組織僅在活化免疫細(xì)胞中表達(dá)，是極具潛力的CAR-T靶點(diǎn)。但由于腫瘤細(xì)胞CD70表達(dá)存在高度異質(zhì)性，常規(guī)檢測(cè)容易將低表達(dá)細(xì)胞誤判為陰性，導(dǎo)致常規(guī)CD70-CAR-T無法完全清除腫瘤。該研究發(fā)現(xiàn)，CD70低表達(dá)受到EZH2介導(dǎo)的H3K27me3表觀遺傳沉默調(diào)控，即使常規(guī)檢測(cè)顯示陰性的腫瘤細(xì)胞中仍存在極低水平的CD70蛋白表達(dá)。為此研究者設(shè)計(jì)了HLA非依賴性高靈敏度受體（CD70-HIT），通過共表達(dá)CD80和4-1BBL共刺激分子，賦予CAR-T識(shí)別極低水平抗原的能力。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，這種高靈敏度CAR-T相比常規(guī)CAR-T可顯著改善腫瘤清除效果，在多種實(shí)體瘤模型（腎透明細(xì)胞癌、卵巢癌、胰腺癌）中實(shí)現(xiàn)了完全持久的腫瘤根除，并且毒性可控，正常組織中CD70低表達(dá)活化免疫細(xì)胞并未引起明顯毒性損傷。該研究揭示，表觀遺傳調(diào)控導(dǎo)致的異質(zhì)性表達(dá)不影響高靈敏度CAR-T治療，為多種實(shí)體瘤提供了潛在可行的CAR-T治療策略。
06、靶點(diǎn)：LGR5
應(yīng)用：多種癌癥治療的潛在靶點(diǎn)
來源：LGR5: from stem cell marker to therapeutic target.Trends Cancer,2026 Apr 06
UTHealth Houston及MD Anderson癌癥中心團(tuán)隊(duì)在Trends in Cancer發(fā)表了一篇研究綜述，該綜述系統(tǒng)闡述了富含亮氨酸重復(fù)序列的G蛋白偶聯(lián)受體5（LGR5）如何從傳統(tǒng)干細(xì)胞標(biāo)志物轉(zhuǎn)變?yōu)轵?qū)動(dòng)腫瘤可塑性和治療耐藥性的關(guān)鍵調(diào)控節(jié)點(diǎn)，深入探討了靶向LGR5的前沿治療策略。LGR5作為A類GPCR，不僅是正常腸道干細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞的公認(rèn)標(biāo)志物，還具有多種核心生物學(xué)功能：核心功能是結(jié)合R-spondin配體增強(qiáng)Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)，該通路在腫瘤發(fā)生中起關(guān)鍵作用；LGR5還能獨(dú)立調(diào)控細(xì)胞黏附信號(hào)，維持干細(xì)胞穩(wěn)態(tài)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞表型可塑性，使癌細(xì)胞能夠在LGR5陽性和陰性狀態(tài)之間可逆轉(zhuǎn)換，從而導(dǎo)致治療耐藥。LGR5具有組成型快速內(nèi)吞特性，這種特性使其成為抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的理想靶點(diǎn)，藥物可通過受體介導(dǎo)內(nèi)吞進(jìn)入癌細(xì)胞。目前靶向LGR5的在研療法涵蓋ADC、CAR-T、雙特異性抗體等多種策略，其中最受關(guān)注的是Genmab以80億美元收購(gòu)獲得的EGFR×LGR5雙抗Petosemtamab，該藥已獲FDA突破性療法認(rèn)定，II期臨床聯(lián)合PD-1治療頭頸癌客觀緩解率達(dá)60%，正在開展兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)2027年有望獲批上市。該綜述指出，LGR5已躍升為驅(qū)動(dòng)實(shí)體瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及耐藥的核心調(diào)控節(jié)點(diǎn)，被視為下一代抗癌療法極具潛力的新型靶點(diǎn)。
07、靶點(diǎn)：TREM2
應(yīng)用：腦卒中治療的潛在靶點(diǎn)
來源：Trem2 exacerbates ischemic brain injury through Gpnmb in a photothrombotic stroke model
中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院祝心舟團(tuán)隊(duì)聯(lián)合深圳理工大學(xué)Helmut Kettenmann/項(xiàng)賢媛團(tuán)隊(duì)在PNAS發(fā)表了一篇研究，該研究揭示了髓系細(xì)胞觸發(fā)受體2（Trem2）在缺血性腦卒中后通過調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)神經(jīng)炎癥，進(jìn)而加劇腦損傷的新機(jī)制，為理解卒中病理過程提供了重要新視角。以往AD研究證實(shí)Trem2具有促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞清除淀粉樣斑塊、保護(hù)神經(jīng)元的積極作用，因此普遍認(rèn)為其在缺血性腦卒中也發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)功能，但臨床數(shù)據(jù)顯示卒中患者外周血中可溶性Trem2水平升高與不良預(yù)后及高死亡率密切相關(guān)，提示動(dòng)物模型結(jié)果與臨床觀察之間可能存在脫節(jié)。該研究發(fā)現(xiàn)，常用的腦中動(dòng)脈栓塞（MCAO）卒中模型無法有效模擬人類卒中患者大腦及外周血中Trem2表達(dá)顯著上調(diào)的病理特征，因此現(xiàn)有結(jié)論存在偏差；轉(zhuǎn)而采用能夠強(qiáng)烈誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥的光化學(xué)栓塞（PT）模型，在此模型中Trem2表達(dá)顯著上調(diào)，與卒中患者特征高度一致。研究通過基因敲除和重組蛋白干預(yù)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，Trem2及其可溶形式均顯著促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)，加劇梗死灶周圍神經(jīng)元死亡，導(dǎo)致神經(jīng)功能受損加重，這一結(jié)論與臨床數(shù)據(jù)高度吻合。通過整合轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)鑒定出糖蛋白Gpnmb為Trem2下游具有物種保守性的關(guān)鍵調(diào)控靶點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)證實(shí)顱內(nèi)注射可溶性Gpnmb可抵消Trem2敲除帶來的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)。臨床樣本分析顯示，卒中患者外周血可溶性Trem2和Gpnmb水平可有效預(yù)測(cè)疾病嚴(yán)重程度，展現(xiàn)出作為生物標(biāo)志物的潛在應(yīng)用價(jià)值。該研究強(qiáng)調(diào)在腦疾病研究中選擇與臨床高度契合動(dòng)物模型的重要性，提示在不同疾病背景下Trem2功能存在差異，為卒中治療提供了新的思路。
08、靶點(diǎn)：IFRD1
應(yīng)用：再生障礙性肝病治療的潛在靶點(diǎn)
來源：IFRD1 orchestrates hepatocyte metabolism and macrophage interactions to facilitate liver regeneration.J Hepatol,2026 Mar 18
中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院尹大龍/劉連新團(tuán)隊(duì)在Journal of Hepatology發(fā)表了一篇研究，該研究揭示了IFRD1是肝臟再生過程中關(guān)鍵的代謝-免疫調(diào)控因子，肝細(xì)胞來源的IFRD1通過穩(wěn)定線粒體蛋白SLC25A5維持ATP生成，進(jìn)而通過ATP依賴的染色質(zhì)重塑促進(jìn)趨化因子表達(dá)，驅(qū)動(dòng)CCR2?單核細(xì)胞募集及GPNMB?修復(fù)性巨噬細(xì)胞擴(kuò)增，最終重塑有利于再生的免疫微環(huán)境，促進(jìn)肝臟修復(fù)與再生。肝臟具有強(qiáng)大再生能力，但在代謝相關(guān)脂肪性肝病、肝纖維化及終末期肝病背景下，肝臟再生能力常明顯受損，嚴(yán)重影響患者預(yù)后；隨著慢性肝病負(fù)擔(dān)增加和供肝短缺，增強(qiáng)內(nèi)源性肝再生能力成為肝病研究和臨床轉(zhuǎn)化重要方向。已有研究表明肝臟再生依賴肝細(xì)胞與巨噬細(xì)胞動(dòng)態(tài)互作，但肝細(xì)胞如何通過代謝信號(hào)調(diào)控免疫募集的具體機(jī)制尚不清晰。該研究發(fā)現(xiàn)，IFRD1在肝切除后及急性肝損傷修復(fù)早期于肝細(xì)胞中迅速上調(diào)，而在急性肝衰竭、MASH、肝纖維化及終末期肝病患者肝組織中則顯著下調(diào)。全身性和肝細(xì)胞特異性敲除實(shí)驗(yàn)證實(shí)，IFRD1缺失在多種肝損傷模型中均導(dǎo)致肝損傷加重、肝細(xì)胞增殖減弱和再生修復(fù)受阻；相反，肝細(xì)胞過表達(dá)IFRD1可明顯減輕肝損傷并促進(jìn)肝臟再生，證實(shí)其在肝修復(fù)過程中具有關(guān)鍵保護(hù)作用。機(jī)制研究表明，IFRD1不直接調(diào)控正常肝細(xì)胞增殖，而是通過重塑免疫微環(huán)境促進(jìn)再生；它通過穩(wěn)定線粒體蛋白SLC25A5維持脂肪酸β氧化和ATP生成，升高的ATP促進(jìn)趨化因子相關(guān)基因染色質(zhì)開放，增強(qiáng)CC/CXC趨化因子表達(dá)，從而驅(qū)動(dòng)CCR2?單核細(xì)胞募集及GPNMB?修復(fù)性巨噬細(xì)胞擴(kuò)增。在脂肪肝和纖維化合并再生障礙的小鼠模型中，過表達(dá)IFRD1可恢復(fù)肝細(xì)胞增殖能力，提示其有望成為慢性肝病再生障礙的重要干預(yù)靶點(diǎn)。該研究揭示了肝細(xì)胞代謝調(diào)控免疫微環(huán)境促進(jìn)再生的新機(jī)制，為再生障礙性肝病治療提供了新策略。
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參考文獻(xiàn)
應(yīng)用：理解胞質(zhì)DNA免疫識(shí)別及相關(guān)疾病的治療
來源：DNA-triggered AIM2 condensation orchestrates immune activation and regulation.Protein Cell,2026 Mar 25
圖源：10.1093/procel/pwag024[1]
中國(guó)科學(xué)院生物物理所高璞/卜鵬程與清華大學(xué)李棟團(tuán)隊(duì)在Protein & Cell發(fā)表了一篇研究，該研究針對(duì)胞質(zhì)DNA識(shí)別受體AIM2的激活機(jī)制提出了相分離凝聚體介導(dǎo)激活的新模型，解決了傳統(tǒng)模型無法解釋的多個(gè)關(guān)鍵問題。傳統(tǒng)模型認(rèn)為AIM2通過多個(gè)HIN結(jié)構(gòu)域結(jié)合同一DNA有限區(qū)段促進(jìn)PYD-PYD相互作用，而IDR僅作為柔性連接區(qū)。該研究發(fā)現(xiàn)AIM2可通過多價(jià)相互作用形成DNA誘導(dǎo)的液-液相分離凝聚體，這種動(dòng)態(tài)凝聚體作為平臺(tái)富集下游信號(hào)組分，促進(jìn)炎癥小體和泛凋亡小體組裝。研究證實(shí)PYD、HIN和IDR均參與凝聚體形成，IDR的正電荷殘基對(duì)凝聚至關(guān)重要。功能實(shí)驗(yàn)顯示凝聚缺陷會(huì)顯著抑制多條炎性細(xì)胞死亡通路，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)AIM2凝聚缺陷小鼠對(duì)病原體感染更易感，結(jié)腸炎更嚴(yán)重。此外研究發(fā)現(xiàn)宿主p202和病毒VP22都可通過干擾凝聚體抑制AIM2激活，表明凝聚體是免疫調(diào)控的關(guān)鍵靶點(diǎn)。該研究為理解胞質(zhì)DNA免疫識(shí)別提供了新框架，為相關(guān)疾病干預(yù)提供新思路。
02、靶點(diǎn)：NGF
應(yīng)用：晚期肝細(xì)胞癌治療的潛在靶點(diǎn)
來源：Activation of Nerve Growth Factor signaling limits the response to lenvatinib in hepatocellular carcinoma.Signal Transduct Target Ther,2026 Apr 05
圖源：10.1038/s41392-026-02649-w[2]
復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉院士團(tuán)隊(duì)在Signal Transduction and Targeted Therapy發(fā)表了一篇研究，該研究針對(duì)晚期肝細(xì)胞癌一線治療藥物侖伐替尼獲得性耐藥問題，揭示了NGF信號(hào)通路介導(dǎo)耐藥的完整分子機(jī)制，為克服耐藥提供了潛在聯(lián)合治療策略。侖伐替尼耐藥機(jī)制復(fù)雜，既往研究多聚焦激酶通路激活和細(xì)胞譜系轉(zhuǎn)變，但腫瘤分泌產(chǎn)物的自分泌/旁分泌耐藥機(jī)制尚不明確。該研究通過蛋白質(zhì)組學(xué)篩查證實(shí)，耐藥細(xì)胞分泌的神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）是介導(dǎo)耐藥的關(guān)鍵因子，上游SRPK1激酶調(diào)控剪接因子SRSF1核積累，促進(jìn)NGF前體mRNA選擇性剪接產(chǎn)生翻譯效率更高的proNGF-B亞型，導(dǎo)致NGF蛋白大量產(chǎn)生。分泌的NGF通過受體TrkA激活非經(jīng)典MEK5-ERK5通路，使腫瘤細(xì)胞生存信號(hào)從被抑制的經(jīng)典ERK1/2通路切換至ERK5通路，維持細(xì)胞增殖活性。臨床研究顯示復(fù)發(fā)腫瘤NGF水平顯著高于原發(fā)灶，高表達(dá)與患者預(yù)后不良相關(guān)。聯(lián)合使用侖伐替尼與已獲批TrkA抑制劑拉羅替尼在PDO和PDX模型中展現(xiàn)出顯著協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)，且安全性良好。該研究為生物標(biāo)志物指導(dǎo)下的聯(lián)合治療提供了科學(xué)依據(jù)。
03、靶點(diǎn)：TEAD4
應(yīng)用：理解Hippo通路動(dòng)態(tài)調(diào)控及相關(guān)疾病的研究與治療
來源：VGLL4-driven TEAD4 multimerization orchestrates DNA binding and YAP recruitment.Nat Commun,2026 Apr 11
圖源：10.1038/s41467-026-71766-5[3]
上海科技大學(xué)孫博與上海交通大學(xué)張雷/金蘊(yùn)韻合作在Nature Communications發(fā)表了一篇研究，該研究在Hippo信號(hào)通路轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制領(lǐng)域取得重要進(jìn)展，首次在單分子水平動(dòng)態(tài)解析了真核生物轉(zhuǎn)錄因子TEAD4與DNA相互作用的完整過程，揭示了VGLL4通過調(diào)控TEAD4多聚化狀態(tài)精確平衡YAP招募的全新分子機(jī)制。Hippo通路是調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)增殖和組織穩(wěn)態(tài)的核心保守信號(hào)通路，轉(zhuǎn)錄因子TEAD1-4是該通路下游關(guān)鍵效應(yīng)分子，它們結(jié)合MCAT序列并與YAP/TAZ等輔因子協(xié)作調(diào)控基因表達(dá)，但TEAD4與DNA動(dòng)態(tài)結(jié)合過程及輔因子調(diào)控機(jī)制尚不清晰。該研究結(jié)合熒光共聚焦與光鑷技術(shù)，實(shí)時(shí)觀測(cè)發(fā)現(xiàn)單體TEAD4雖能快速結(jié)合DNA，但解離速率也快，駐留時(shí)間短；而VGLL4能促進(jìn)TEAD4形成多聚體，通過多位點(diǎn)相互作用穩(wěn)定DNA結(jié)合，顯著延長(zhǎng)其在靶位點(diǎn)的駐留時(shí)間，提高序列特異性結(jié)合能力。該研究揭示Hippo通路內(nèi)部存在基于輔因子相對(duì)豐度的精細(xì)調(diào)控開關(guān)：低VGLL4:TEAD4比例促進(jìn)YAP招募，高比例則因飽和占據(jù)YAP結(jié)合位點(diǎn)而抑制招募。該發(fā)現(xiàn)深化了對(duì)轉(zhuǎn)錄因子作用機(jī)制的理解，為深入理解Hippo通路動(dòng)態(tài)調(diào)控及其在發(fā)育與疾病中的作用提供了重要理論依據(jù)。
04、靶點(diǎn)：CD54/ICAM1
應(yīng)用： 宮頸癌治療的潛在靶點(diǎn)
來源：Integrated multi-omics identifies a CD54+iCAF-ITGAL+ macrophage niche driving immunosuppression via CXCL8-PDL1 axis in cervical cancer.Mol Cancer,2025 Oct 21
圖源：10.1186/s12943-025-02471-y[4]
研究團(tuán)隊(duì)在Molecular Cancer發(fā)表了一篇研究，該研究通過整合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組和空間轉(zhuǎn)錄組多組學(xué)技術(shù)，在宮頸癌中發(fā)現(xiàn)一類高表達(dá)CD54的炎性癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CD54? iCAFs），該亞群豐度與宮頸癌患者不良預(yù)后呈正相關(guān)。研究證實(shí)，CD54? iCAFs可通過直接細(xì)胞接觸（CD54-ITGAL互作）和可溶性CCL2招募的雙重機(jī)制，與ITGAL?巨噬細(xì)胞在腫瘤-基質(zhì)界面形成特殊的免疫抑制生態(tài)位，促使巨噬細(xì)胞極化為免疫抑制性M2樣表型，并誘導(dǎo)其自分泌CXCL8，進(jìn)而上調(diào)巨噬細(xì)胞表面PD-L1表達(dá)，最終抑制CD8?效應(yīng)T細(xì)胞的浸潤(rùn)和細(xì)胞毒功能，構(gòu)成"成纖維細(xì)胞-巨噬細(xì)胞-T細(xì)胞"三級(jí)級(jí)聯(lián)免疫逃逸軸。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證顯示，聯(lián)合使用CXCR1/2抑制劑Reparixin阻斷 CXCL8信號(hào)與抗PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑，可協(xié)同恢復(fù)CD8? T細(xì)胞抗腫瘤功能，顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，優(yōu)于單藥治療效果。該研究闡明了宮頸癌中基質(zhì)細(xì)胞與免疫細(xì)胞相互作用介導(dǎo)免疫逃逸的新型分子機(jī)制，為克服免疫治療抵抗提供了潛在聯(lián)合治療靶點(diǎn)和新策略。
05、靶點(diǎn)：CD70
應(yīng)用：多種實(shí)體瘤治療的潛在靶點(diǎn)
來源：Sensitive CAR-T cells redefine targetable CD70 expression in solid tumors.Science,2026 Feb 26
圖源：10.1126/science.adv7378[5]
哥倫比亞大學(xué)Michel Sadelain團(tuán)隊(duì)在Science發(fā)表了一篇研究，該研究針對(duì)實(shí)體瘤CAR-T治療面臨的靶點(diǎn)異質(zhì)性難題，提出并驗(yàn)證了高靈敏度CAR-T設(shè)計(jì)策略可有效識(shí)別并清除CD70異質(zhì)性表達(dá)的實(shí)體腫瘤。CD70作為腫瘤壞死因子超家族成員，在腎透明細(xì)胞癌、卵巢癌、胰腺癌等多種實(shí)體瘤中廣泛高表達(dá)，而正常組織僅在活化免疫細(xì)胞中表達(dá)，是極具潛力的CAR-T靶點(diǎn)。但由于腫瘤細(xì)胞CD70表達(dá)存在高度異質(zhì)性，常規(guī)檢測(cè)容易將低表達(dá)細(xì)胞誤判為陰性，導(dǎo)致常規(guī)CD70-CAR-T無法完全清除腫瘤。該研究發(fā)現(xiàn)，CD70低表達(dá)受到EZH2介導(dǎo)的H3K27me3表觀遺傳沉默調(diào)控，即使常規(guī)檢測(cè)顯示陰性的腫瘤細(xì)胞中仍存在極低水平的CD70蛋白表達(dá)。為此研究者設(shè)計(jì)了HLA非依賴性高靈敏度受體（CD70-HIT），通過共表達(dá)CD80和4-1BBL共刺激分子，賦予CAR-T識(shí)別極低水平抗原的能力。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，這種高靈敏度CAR-T相比常規(guī)CAR-T可顯著改善腫瘤清除效果，在多種實(shí)體瘤模型（腎透明細(xì)胞癌、卵巢癌、胰腺癌）中實(shí)現(xiàn)了完全持久的腫瘤根除，并且毒性可控，正常組織中CD70低表達(dá)活化免疫細(xì)胞并未引起明顯毒性損傷。該研究揭示，表觀遺傳調(diào)控導(dǎo)致的異質(zhì)性表達(dá)不影響高靈敏度CAR-T治療，為多種實(shí)體瘤提供了潛在可行的CAR-T治療策略。
06、靶點(diǎn)：LGR5
應(yīng)用：多種癌癥治療的潛在靶點(diǎn)
來源：LGR5: from stem cell marker to therapeutic target.Trends Cancer,2026 Apr 06
圖源：10.1016/j.trecan.2026.02.006[6]
UTHealth Houston及MD Anderson癌癥中心團(tuán)隊(duì)在Trends in Cancer發(fā)表了一篇研究綜述，該綜述系統(tǒng)闡述了富含亮氨酸重復(fù)序列的G蛋白偶聯(lián)受體5（LGR5）如何從傳統(tǒng)干細(xì)胞標(biāo)志物轉(zhuǎn)變?yōu)轵?qū)動(dòng)腫瘤可塑性和治療耐藥性的關(guān)鍵調(diào)控節(jié)點(diǎn)，深入探討了靶向LGR5的前沿治療策略。LGR5作為A類GPCR，不僅是正常腸道干細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞的公認(rèn)標(biāo)志物，還具有多種核心生物學(xué)功能：核心功能是結(jié)合R-spondin配體增強(qiáng)Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)，該通路在腫瘤發(fā)生中起關(guān)鍵作用；LGR5還能獨(dú)立調(diào)控細(xì)胞黏附信號(hào)，維持干細(xì)胞穩(wěn)態(tài)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞表型可塑性，使癌細(xì)胞能夠在LGR5陽性和陰性狀態(tài)之間可逆轉(zhuǎn)換，從而導(dǎo)致治療耐藥。LGR5具有組成型快速內(nèi)吞特性，這種特性使其成為抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的理想靶點(diǎn)，藥物可通過受體介導(dǎo)內(nèi)吞進(jìn)入癌細(xì)胞。目前靶向LGR5的在研療法涵蓋ADC、CAR-T、雙特異性抗體等多種策略，其中最受關(guān)注的是Genmab以80億美元收購(gòu)獲得的EGFR×LGR5雙抗Petosemtamab，該藥已獲FDA突破性療法認(rèn)定，II期臨床聯(lián)合PD-1治療頭頸癌客觀緩解率達(dá)60%，正在開展兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)2027年有望獲批上市。該綜述指出，LGR5已躍升為驅(qū)動(dòng)實(shí)體瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及耐藥的核心調(diào)控節(jié)點(diǎn)，被視為下一代抗癌療法極具潛力的新型靶點(diǎn)。
07、靶點(diǎn)：TREM2
應(yīng)用：腦卒中治療的潛在靶點(diǎn)
來源：Trem2 exacerbates ischemic brain injury through Gpnmb in a photothrombotic stroke model
圖源：10.1073/pnas.2523148123[7]
中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院祝心舟團(tuán)隊(duì)聯(lián)合深圳理工大學(xué)Helmut Kettenmann/項(xiàng)賢媛團(tuán)隊(duì)在PNAS發(fā)表了一篇研究，該研究揭示了髓系細(xì)胞觸發(fā)受體2（Trem2）在缺血性腦卒中后通過調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)神經(jīng)炎癥，進(jìn)而加劇腦損傷的新機(jī)制，為理解卒中病理過程提供了重要新視角。以往AD研究證實(shí)Trem2具有促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞清除淀粉樣斑塊、保護(hù)神經(jīng)元的積極作用，因此普遍認(rèn)為其在缺血性腦卒中也發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)功能，但臨床數(shù)據(jù)顯示卒中患者外周血中可溶性Trem2水平升高與不良預(yù)后及高死亡率密切相關(guān)，提示動(dòng)物模型結(jié)果與臨床觀察之間可能存在脫節(jié)。該研究發(fā)現(xiàn)，常用的腦中動(dòng)脈栓塞（MCAO）卒中模型無法有效模擬人類卒中患者大腦及外周血中Trem2表達(dá)顯著上調(diào)的病理特征，因此現(xiàn)有結(jié)論存在偏差；轉(zhuǎn)而采用能夠強(qiáng)烈誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥的光化學(xué)栓塞（PT）模型，在此模型中Trem2表達(dá)顯著上調(diào)，與卒中患者特征高度一致。研究通過基因敲除和重組蛋白干預(yù)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，Trem2及其可溶形式均顯著促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)，加劇梗死灶周圍神經(jīng)元死亡，導(dǎo)致神經(jīng)功能受損加重，這一結(jié)論與臨床數(shù)據(jù)高度吻合。通過整合轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)鑒定出糖蛋白Gpnmb為Trem2下游具有物種保守性的關(guān)鍵調(diào)控靶點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)證實(shí)顱內(nèi)注射可溶性Gpnmb可抵消Trem2敲除帶來的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)。臨床樣本分析顯示，卒中患者外周血可溶性Trem2和Gpnmb水平可有效預(yù)測(cè)疾病嚴(yán)重程度，展現(xiàn)出作為生物標(biāo)志物的潛在應(yīng)用價(jià)值。該研究強(qiáng)調(diào)在腦疾病研究中選擇與臨床高度契合動(dòng)物模型的重要性，提示在不同疾病背景下Trem2功能存在差異，為卒中治療提供了新的思路。
08、靶點(diǎn)：IFRD1
應(yīng)用：再生障礙性肝病治療的潛在靶點(diǎn)
來源：IFRD1 orchestrates hepatocyte metabolism and macrophage interactions to facilitate liver regeneration.J Hepatol,2026 Mar 18
圖源：10.1016/j.jhep.2026.03.012[8]
中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院尹大龍/劉連新團(tuán)隊(duì)在Journal of Hepatology發(fā)表了一篇研究，該研究揭示了IFRD1是肝臟再生過程中關(guān)鍵的代謝-免疫調(diào)控因子，肝細(xì)胞來源的IFRD1通過穩(wěn)定線粒體蛋白SLC25A5維持ATP生成，進(jìn)而通過ATP依賴的染色質(zhì)重塑促進(jìn)趨化因子表達(dá)，驅(qū)動(dòng)CCR2?單核細(xì)胞募集及GPNMB?修復(fù)性巨噬細(xì)胞擴(kuò)增，最終重塑有利于再生的免疫微環(huán)境，促進(jìn)肝臟修復(fù)與再生。肝臟具有強(qiáng)大再生能力，但在代謝相關(guān)脂肪性肝病、肝纖維化及終末期肝病背景下，肝臟再生能力常明顯受損，嚴(yán)重影響患者預(yù)后；隨著慢性肝病負(fù)擔(dān)增加和供肝短缺，增強(qiáng)內(nèi)源性肝再生能力成為肝病研究和臨床轉(zhuǎn)化重要方向。已有研究表明肝臟再生依賴肝細(xì)胞與巨噬細(xì)胞動(dòng)態(tài)互作，但肝細(xì)胞如何通過代謝信號(hào)調(diào)控免疫募集的具體機(jī)制尚不清晰。該研究發(fā)現(xiàn)，IFRD1在肝切除后及急性肝損傷修復(fù)早期于肝細(xì)胞中迅速上調(diào)，而在急性肝衰竭、MASH、肝纖維化及終末期肝病患者肝組織中則顯著下調(diào)。全身性和肝細(xì)胞特異性敲除實(shí)驗(yàn)證實(shí)，IFRD1缺失在多種肝損傷模型中均導(dǎo)致肝損傷加重、肝細(xì)胞增殖減弱和再生修復(fù)受阻；相反，肝細(xì)胞過表達(dá)IFRD1可明顯減輕肝損傷并促進(jìn)肝臟再生，證實(shí)其在肝修復(fù)過程中具有關(guān)鍵保護(hù)作用。機(jī)制研究表明，IFRD1不直接調(diào)控正常肝細(xì)胞增殖，而是通過重塑免疫微環(huán)境促進(jìn)再生；它通過穩(wěn)定線粒體蛋白SLC25A5維持脂肪酸β氧化和ATP生成，升高的ATP促進(jìn)趨化因子相關(guān)基因染色質(zhì)開放，增強(qiáng)CC/CXC趨化因子表達(dá)，從而驅(qū)動(dòng)CCR2?單核細(xì)胞募集及GPNMB?修復(fù)性巨噬細(xì)胞擴(kuò)增。在脂肪肝和纖維化合并再生障礙的小鼠模型中，過表達(dá)IFRD1可恢復(fù)肝細(xì)胞增殖能力，提示其有望成為慢性肝病再生障礙的重要干預(yù)靶點(diǎn)。該研究揭示了肝細(xì)胞代謝調(diào)控免疫微環(huán)境促進(jìn)再生的新機(jī)制，為再生障礙性肝病治療提供了新策略。
推薦產(chǎn)品
| 靶點(diǎn) | 重組蛋白 | 貨號(hào) |
| AIM2 | Recombinant Human Interferon-inducible protein AIM2 (AIM2), Biotinylated | CSB-EP001499HU-B |
| ICAM1 | Recombinant Human Intercellular adhesion molecule 1 (ICAM1), partial (Active) | CSB-MP010949HU |
| CD70 | Recombinant Human CD70 antigen (CD70), partial (Active) | CSB-MP004954HU1 |
| IFRD1 | Recombinant Human Interferon-related developmental regulator 1 (IFRD1) | CSB-MP011069HU |
| LGR5 | Recombinant Human Leucine-rich repeat-containing G-protein coupled receptor 5 (LGR5)-VLPs (Active) | CSB-MP012906HU(A4) |
| NGF | Recombinant Human Beta-nerve growth factor (NGF) (R121G) | CSB-MP015779HU(A4)(M1) |
| TEAD4 | Recombinant Human Transcriptional enhancer factor TEF-3 (TEAD4), partial | CSB-BP618010HU |
| TREM2 | Recombinant Human Triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (TREM2), partial | CSB-MP024405HU |
參考文獻(xiàn)
[1] DNA-triggered AIM2 condensation orchestrates immune activation and regulation.Protein Cell,2026 Mar 25
[2]Activation of Nerve Growth Factor signaling limits the response to lenvatinib in hepatocellular carcinoma.Signal Transduct Target Ther,2026 Apr 05
[3]VGLL4-driven TEAD4 multimerization orchestrates DNA binding and YAP recruitment.Nat Commun,2026 Apr 11
[4]Integrated multi-omics identifies a CD54+iCAF-ITGAL+ macrophage niche driving immunosuppression via CXCL8-PDL1 axis in cervical cancer.Mol Cancer,2025 Oct 21
[5]Sensitive CAR-T cells redefine targetable CD70 expression in solid tumors.Science,2026 Feb 26
[6]LGR5: from stem cell marker to therapeutic target.Trends Cancer,2026 Apr 06
[7]Trem2 exacerbates ischemic brain injury through Gpnmb in a photothrombotic stroke model
[8]IFRD1 orchestrates hepatocyte metabolism and macrophage interactions to facilitate liver regeneration.J Hepatol,2026 Mar 18
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