近日世界衛生組織通報，一艘4月1日從阿根廷出發的極地探險游輪上，暴發了漢坦病毒感染疫情，從4月6日開始陸續造成8人發病，截至5月7日已出現3例死亡，引發社會廣泛關注和擔憂。
1. 什么是漢坦病毒？
漢坦病毒（Hantaviruses）屬于布尼亞病毒目（Bunyavirales）中的漢坦病毒科（Hantaviridae），其病毒粒子結構具有獨特的復雜性，由脂質包膜、表面糖蛋白刺突和內部的三段負義RNA基因組共同構成。這些組分協同作用，驅動病毒的整個生命周期，包括宿主識別、膜融合以及基因組復制。
圖1. 漢坦病毒顆粒和基因的示意圖。
圖片來源：PMID 31439149
經研究發現，可引起明確疾病的漢坦病毒有20多種，不同種病毒引起的臨床表現差異顯著。主要分為腎綜合征出血熱和漢坦病毒肺綜合征 [1]。
| 疾病類型 | 腎綜合征出血熱 (HFRS) | 漢坦病毒肺綜合征 (HPS) |
| 主要流行地區 | 中國、韓國、俄羅斯、歐洲等 | 美洲地區（如阿根廷、美國等） |
| 主要病毒型 | 漢灘病毒、首爾病毒等 | 安第斯病毒、新諾柏病毒等 |
| 靶器官 | 腎臟 | 肺 |
| 主要臨床特征 | "三痛"（頭痛、腰痛、眼眶痛）+"三紅"（面頸胸潮紅）+出血+腎損害。 | 發熱、干咳→呼吸窘迫、肺水腫、休克 |
| 典型病程 | 發熱期→低血壓休克期→少尿期→多尿期→恢復期 | 急驟起病→快速呼吸衰竭 |
| 病死率 | 約 0.1% - 1% | 高達 30% - 40% |
2. 發病機制與免疫反應
發病機制
漢坦病毒（以HTNV、ANDV等致病型為代表）感染的核心病理事件是血管內皮屏障完整性喪失，導致血漿外滲、出血、休克。病毒本身不直接裂解內皮細胞，而是通過免疫介導的損傷引發功能失調。
發病機制是病毒通過吸入被感染鼠類排泄物污染的氣溶膠進入人體，初始感染肺泡巨噬細胞與樹突狀細胞，隨后病毒利用β3整合素（αVβ3）及DEC-205/DC-SIGN等受體，進入血管內皮細胞、巨噬細胞及腎小管上皮細胞進行高效復制。
值得注意的是，病毒在內皮細胞中呈現“潛伏性感染”特征，不直接引起細胞病變，內皮細胞感染漢坦病毒后，會分泌血管內皮生長因子（VEGF），該因子觸發粘附連接中VE-鈣粘蛋白的下調，從而破壞內皮細胞間的緊密連接，導致血管通透性增加 。同時，感染的內皮細胞還會產生促炎細胞因子和趨化因子，如IP-10和RANTES，并上調細胞表面粘附分子。隨著病毒負荷升高，宿主免疫系統被過度激活，被吸引來的單核/巨噬細胞極化為促炎M1表型，大量釋放TNF-α、IL-6、CXCL10等炎癥因子，形成“細胞因子風暴”。且CD8+ T細胞在清除病毒感染內皮細胞的過程中造成內皮屏障的二次損傷，最終導致血管通透性顯著增加、血漿外滲、休克、腎損傷及出血等嚴重臨床后果 [2]。
圖2. 先天性和適應性免疫系統的體液和細胞成分都可能導致血管滲漏。為了響應感染漢坦病毒的 EC，中性粒細胞釋放炎癥細胞因子，如 TNF-α，直接或間接增強血管通透性。
圖片來源：PMID 35384417
該病理過程并非由病毒直接裂解細胞驅動，而是宿主免疫應答失控的結果，這也為靶向免疫調節（如恢復干擾素信號、抑制RIPK3或模擬天然宿主的炎癥自限機制）提供了重要的干預切入點。
免疫反應--細胞因子風暴
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在漢坦病毒感染中，這場免疫系統的“風暴”并非由單一因子驅動，而是由多個關鍵分子和信號通路共同作用，加劇了血管滲漏、多器官衰竭等致命后果。細胞因子風暴的本質是促炎因子的過量產生。參與病毒免疫反應的核心細胞因子主要有以下類別：
- 白細胞介素（IL）家族：在重癥及致死性HFRS病例中，研究者發現了特定的IL譜系變化。具體表現為IL-18水平顯著上升，而IL-7水平則出現下降。另一個關鍵分子是IL-33，它在漢坦病毒感染中扮演著“細胞因子風暴啟動器”的角色 [3]。
- 腫瘤壞死因子（TNF）：活化的中性粒細胞釋放TNF-α，能夠直接或通過介導其他炎癥因子間接增強血管通透性，這是導致出血和休克的關鍵環節
- 趨化因子與生長因子：CCL-5（又稱RANTES）和干細胞生長因子（SCGF）-b在致死病例中的水平也顯著升高
- 細胞因子并非憑空產生，它們的爆發式合成依賴于細胞內一系列信號通路的激活。如NF-κB通路、干擾素（IFN）信號通路、STING通路，VEGF信號通路。干預這些通路是控制細胞因子風暴的關鍵。漢坦病毒（Hantavirus）結構蛋白GP與NP是疫苗研發及免疫機制研究的核心靶點。
華美生物提供以下專業工具，助力病毒免疫學及治療相關研究：
● 漢坦病毒檢測試劑盒
| Target | Product Name | Size | Sample Types | Code |
|---|---|---|---|---|
| IgG | Human hantavirus (HV) antibody (IgG) ELISA kit | 96T,5×96T,10×96T | serum | CSB-EQ028036HU |
| IgM | Human hantavirus (HV) antibody (IgM) ELISA kit | 96T,5×96T,10×96T | serum | CSB-EQ027544HU |
● 漢坦病毒重組蛋白
| Target | Product Name | Source | Tag Info | Code |
|---|---|---|---|---|
| GP | Recombinant Hantaan virus Envelopment polyprotein (GP), partial | Baculovirus | C-terminal 6xHis-tagged | CSB-BP357454HCB1 |
| GP | Recombinant Hantaan virus Envelopment polyprotein (GP), partial | Mammalian cell | C-terminal 6xHis-tagged | CSB-MP357454HCB1 |
| N/A | Recombinant Orthohantavirus hantanense Envelopment polyprotein, partial | Yeast | C-terminal 6xHis-tagged | CSB-YP4799GTQ |
| N/A | Recombinant Orthohantavirus hantanense Envelopment polyprotein, partial | Mammalian cell | C-terminal hFc1-tagged | CSB-MP4799GTQ |
| N | Recombinant Hantaan virus Nucleoprotein (N) | E.coli | N-terminal 6xHis-tagged | CSB-EP361470HCB |
細胞因子風暴相關靶點速通
3. 漢坦病毒傳播途徑
漢坦病毒主要傳播途徑為經鼠類動物傳播，主要包括以下3種方式：
呼吸道傳播
吸入攜帶病毒鼠類的尿液、糞便、唾液污染后形成的氣溶膠；
消化道傳播
食用被帶毒鼠類排泄物污染的食物、飲用水；
接觸傳播
被帶毒鼠類咬傷、抓傷，或破損皮膚、黏膜直接、間接接觸鼠類排泄物及污染物。
漢坦病毒感染一般不引起人與人之間傳播，日常社交、公共場所普通接觸不會造成病毒傳播。
4. 流行病學地理分布
漢坦病毒感染在全球范圍內呈現廣泛的地理分布，全球每年估計約20萬例感染病例。其流行病學特征受到氣候、環境、社會發展、嚙齒動物宿主生態以及人類行為等多種因素的影響[4]。在美洲，辛諾柏病毒（SNV）是引起HCPS的主要病原體，截至2020年1月，僅在加拿大就已確認143例實驗室確診病例。
在中國，主要宿主包括黑線姬鼠（Apodemus agrarius）和褐家鼠（Rattus norvegicus），通過對中國2005年至2098年數據的時空預測分析表明，由褐家鼠攜帶的病毒（Rattus）在未來將是最活躍的傳播區域，其風險甚至超過黑線姬鼠主導的區域（Apodemus）[5]。在歐洲，如波蘭地區，漢坦病毒感染主要由普馬拉（Puumala）和多布拉伐（Dobrava）血清型引起，而俄羅斯則在過去近20年間報告了超過13萬例HFRS病例，其中98.4%發生在俄羅斯西部，且血清型的不同導致了顯著的死亡率差異。
5. 生物標志物與臨床診斷
HFRS的臨床表現多樣，通常包括發熱、肌痛、頭痛、腰痛及消化道癥狀。由于病毒血癥在發病早期即出現并可持續超過2周，病毒載量成為了早期診斷的重要指標。研究發現，病毒載量與白細胞、淋巴細胞及單核細胞計數呈正相關，而與血小板計數呈負相關 [6]。
除了直接檢測病毒，血栓調節蛋白（TM）、漿BNP水平、降鈣素原（PCT）、骨保護素（OPG）等多項生物標志物已被證實對判斷疾病嚴重程度具有重要預測價值。此外，白細胞增多、血小板減少、蛋白尿、血尿、凝血功能異常以及電解質紊亂（如低鈉、低鈣）也是HFRS患者（包括兒童）的常見實驗室特征。對于成人患者，低血壓休克、肌紅蛋白水平和中性粒細胞計數也被確認為預測危重風險的獨立因素。目前，針對漢坦病毒感染仍缺乏特異性的病因療法。動物模型研究為治療提供了方向：一種針對漢坦病毒的中和單克隆抗體HCO2，在感染后第5天給藥，也能減輕小鼠的體重減輕和腎髓質出血，但早期給藥效果更佳。這提示免疫治療的時機至關重要。
武漢華美生物聚焦于漢坦病毒感染的免疫病理學關鍵節點。我們致力于模擬天然宿主的炎癥自限機制，從根源阻斷‘細胞因子風暴’，為腎綜合征出血熱（HFRS）及漢坦病毒肺綜合征（HPS）提供從標志物發現到抗體藥物早期開發的全鏈條支持。
FAQ：漢坦病毒常見問題
Q：漢坦病毒感染為什么會導致嚴重的血管滲漏甚至休克？
漢坦病毒感染引發的血管滲漏主要是宿主免疫應答失控而非病毒直接破壞細胞所致。病毒并不直接裂解內皮細胞，而是通過感染后激活的免疫系統，誘導細胞因子風暴、募集炎癥細胞并破壞血管內皮細胞間的連接，最終導致血漿外滲、血壓下降和休克。
Q：不同漢坦病毒引起的疾病類型和嚴重程度為什么差異很大？
不同病毒型別對靶器官的偏好不同，導致腎綜合征出血熱和漢坦病毒肺綜合征兩種截然不同的臨床表現。漢坦病毒有20多種致病型，例如漢灘病毒主要攻擊腎臟引發HFRS，而安第斯病毒則主要靶向肺部引發HPS；兩者在病程進展、癥狀特征和病死率（HFRS約0.1-1% vs HPS高達30-40%）上差異顯著。
Q：目前針對漢坦病毒有特效治療藥物嗎？
目前尚無特異性抗病毒療法，免疫調節和早期中和抗體干預是重要的治療方向。臨床仍以支持治療為主；但在動物模型中，中和單抗（如HCO2）在感染早期給藥可減輕腎出血和體重下降，提示靶向免疫應答或抗體治療具有潛在價值。
Q：如何準確早期診斷漢坦病毒感染？
早期診斷主要依靠病毒載量檢測，結合多項血液和尿液生物標志物評估病情嚴重程度。發病早期病毒血癥可持續超過2周，病毒載量與白細胞、淋巴細胞呈正相關，與血小板呈負相關；同時血栓調節蛋白、降鈣素原、骨保護素等標志物可用于判斷疾病危重風險。
Q：華美生物在漢坦病毒研究中能提供哪些關鍵工具？
華美生物可提供包括TNF-α、IL-6、IL-18、RANTES等關鍵細胞因子的ELISA檢測試劑盒、漢坦病毒GP和N蛋白的重組蛋白（適用于疫苗及免疫機制研究），以及ADC藥物開發所需的抗Payload抗體系列全套研究工具。
參考文獻：
[1] Tkachenko E, et al. Clinical Manifestations of Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome, Various Nosologic Forms and Issues of Hantavirus Infections Terminology. Viruses. 2025;17(4):578. doi:10.3390/v17040578
[2] Su L, et al. Dynamic alterations of circulating lymphocytes during the trajectory of Hantaan virus-induced hemorrhagic fever with renal syndrome. Front Immunol. 2025;16:1354892. doi:10.3389/fimmu.2025.1354892
[3] Garanina E, et al. Cytokine Storm Combined with Humoral Immune Response Defect in Fatal Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome Case, Tatarstan, Russia. Viruses. 2019;11(7):601. doi:10.3390/v11070601
[4] Vial PA, et al. Hantavirus in humans: a review of clinical aspects and management. Lancet Infect Dis. 2023;23(9):e371-e382. doi:10.1016/S1473-3099(23)00128-7
[5] Wang Y, et al. Spatiotemporal trends of hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS) in China under climate variation. Proc Natl Acad Sci USA. 2024;121(4):e2312556121. doi:10.1073/pnas.2312556121
[6] Ma S, et al. Temporal Dynamics of Viremia in Hemorrhagic Fever With Renal Syndrome Patients. J Med Virol. 2026;98(5):e70963. doi:10.1002/jmv.70963
